Тащук В.К. - доктор мед. наук, профессор, заслуженный врач  Украины. Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы

В последние годы в терапии артериальное гипертензии все большее внимание уделяется использованию вазодилатирующих бета-блокаторов. Это обусловлено наличием у них ряда преимуществ по сравнению с обычными кардиоселективными препарами (без сосудорасширяющих свойств). К преимуществам вазодилатирующих бета-блокаторов относят отсутствие негативного влияния на показатели липидного и углеводного обмена, возможность их безопасной комбинации с тиазидными и тиазидоподобными  диуретиками, пропорциональное снижение центрального и периферического артериального давления (АД), минимальное влияние на бронхиальную проходимость, отсутствие негативного влияния на эректильную функцию. При этом оставался неизученным вопрос, способны ли вазодилатирущие бета-блокаторы оказывать дополнительное  влияние на снижение риска частоты развития осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Первый анализ сравнительного  риска  развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений между β₁-селективным антагонистом/β₃-агонистом небивололом, оказывающим вазодилятирующий эффект  и   кардиоселективными β₁-блокаторами атенололом и метопрололом, которые не имеют такого эффекта, был проведен в США. Результаты данного исследования были опубликованы в  2017 году (1).

Пациенты с АГ, принимавшие небиволол (в средней дозе 7,4 мг/сут), атенолол (в средней дозе 45,2 мг/сут) и метопролол (в средней дозе 57,1 мг/сут) в виде монотерапии были отобраны из медицинской  базы данных пациентов США за период с 2007 по 2014 года. Первые данные о пациентах были включены в данный анализ, начиная с января 2008 г. Исходно были идентифицированы препарат и дата начала  терапии. Терапевтические группы (три по 27 134 пациентов каждая) сопоставлялись с применением парного подхода, основанного на оценке коэффициента склонности к развитию того или иного осложнения, по следующим характеристикам: исходные демографические характеристики, индекс коморбидности Чарлсона, наличие сахарного диабета, ревматологических заболеваний, патологии почек, хронических заболеваний легких, применение антигипертензивных средств и продолжительность предшествующей терапии. Первичной конечной точкой  было определение  риска госпитализации в связи с развитием различных СС осложнений (инфаркта миокарда (ИМ),  застойной хронической сердечной недостаточности (зХСН), инсульта, стенокардии). Оценка проводилась с помощью модели пропорциональных рисков (метод регрессии Кокса), скорректированной с учетом вышеперечисленных факторов.

Результаты. У пациентов, принимавших метопролол и атенолол, риск госпитализации вследствие развития вышеперечисленных СС осложнений был на 68% и 105% выше, чем у пациентов, принимавших небиволол. У пациентов, принимавших небиволол, риски госпитализации в связи с возникновением отдельных СС осложнений были значительно ниже, чем у пациентов, принимавших атенолол, за исключением инсульта и зХСН (риск возникновения данных осложнений на небивололе также был ниже, но показатель не достигал статистической достоверности).  На фоне терапии небивололом риск развития всех СС осложнений за исключением инсульта также  был значительно ниже, чем на фоне терапии метопрололом (рис. 1).

 Рисунок 1. Корригированное отношение рисков [95% ДИ] госпитализации вследствие развития СС осложнений в трех группах пациентов,  сопоставимых по своим характеристикам, принимавших различные β-блокаторы в качестве монотерапии АГ.

Риск развития СС осложнений в группе терапии небивололом принят за 1.

Жирным шрифтом выделены различия по сравнению с пациентами, принимавшими небиволол, являющиеся статистически значимыми.

Отношения рисков (ОР) были скорректированы с учетом исходных демографических характеристик (возраст, пол, проживание в определенном географическом регионе), индекс коморбидности Чарлсона, наличие диагноза хронического заболевания легких, ревматологической патологии, заболевания почек или сахарного диабета, продолжительности терапии.

ДИ – доверительный интервал

ИМ – инфаркт миокарда

СС – сердечно-сосудистый

зХСН – застойная хроническая сердечная недостаточность

В связи с тем, что предыдущий анализ не охватывал вопросы комбинированной терапии АГ,  в 2018 г. были завершены и представлены в журнале американской коллегии кардиологов результаты нового исследования (2). Его цель заключалась в  сравнительной оценке риска госпитализации  в связи с развитием   СС осложнений у пациентов с АГ, находившихся на комбинированной терапии, одним из компонентов которой являлись небиволол,  или атенолол или метопролол.  Данное исследование было проведено с использованием схемы аналогичной предыдущей.

Пациенты с АГ, принимавшие небиволол, атенолол и метопролол в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (1 или более дополнительных препаратов), были выбраны из медицинской  базы данных пациентов США за период с 2007 по 2014 года.  Также как и в предыдущем случае были отобраны данные, начиная с января 2008 года. Последующее наблюдение продолжалось ≥ 6 месяцев, до тех пор пока пациент не прекращал прием данного препарата или не переходил на другой β-блокатор. Терапевтические группы  (3 группы по 16 787 пациентов каждая) были сопоставимы по: 1) по количеству классов антигипертензивных препаратов, применяемых пациентами в периоде последующего наблюдения, и 2) по коэффициенту соответствия (1:1)  факторов, которые потенциально могут исказить результаты (продолжительность наблюдения, исходные демографические и клинические характеристики). Первичной конечной точкой  являлся  риск госпитализации  в связи с развитием  СС осложнений (ИМ, зХСН, инсульта, стенокардии), который оценивался с помощью модели пропорциональных рисков (метод регрессии Кокса), корригированной с учетом регулярности применения сопутствующих антигипертензивных средств (≥ 75% времени в течение всего периода наблюдения) и исходных различий пациентов  при сопоставлении трех групп.

Результаты: по сравнению с  небивололом, у пациентов, принимавших атенолол и метопролол, риск госпитализации вследствие развития к СС осложнений  был значительно выше на 33% и 91 % соответственно ( с 95% ДИ), преимущественно за счет снижения частоты госпитализаций в связи с ИМ и стенокардией (рисунок 2)

 Рисунок 2. Корригированное отношение рисков [95% ДИ] госпитализации в связи с возникновением  СС осложнений в трех группах пациентов,  сопоставимых по своим характеристикам, принимавших различные β-блокаторы в составе комбинированной антигипертензивной терапии.

Жирным шрифтом выделены различия по сравнению с пациентами, принимавшими небиволол, являющиеся статистически значимыми.

Отношения рисков (ОР) были скорректированы с учетом исходных демографических характеристик (возраст, пол, проживание в определенном географическом регионе),  приема любых дополнительных антигипертензивных средств, индекса коморбидности Чарлсона, наличия диагноза хронического заболевания легких, ревматологической патологии,  заболевания почек или сахарного диабета и регулярности приема дополнительных антигипертензивных средств в течение всего периода наблюдения (частота применения сопутствующих антигипертензивных препаратов ≥ 75%).

ДИ – доверительный интервал

ИМ – инфаркт миокарда

СС – сердечно-сосудистый

зХСН – застойная хроническая сердечная недостаточность

Представленные результаты впервые на основании анализа «жестких» конечных точек определили преимущества терапии АГ основанной на использовании вазодидатирующих бета-блокаторов.

Если различия эффективности при использовании бета-блокаторов в качестве монотерапии можно объяснить, прежде всего, определенными различиями фармакологических свойств вазодилатирующих  и невазодилатирующих препаратов, то в комбинированной терапии необходимо также учитывать тот факт, что невазодилатирующие бета-блокаторы в сочетании с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы имеют недостаточный аддитивный эффект снижения АД (3,4,5).

Таким образом, впервые было убедительно продемонстрировано, что у пациентов, находящихся на моно или комбинированной антигипертензивной терапии, на основе небиволола, риск госпитализации в связи с развитием СС осложнений был более низким, чем у пациентов, находящихся на терапии атенололом и метопрололом.

Список литературы:

1. Brent Egan, Alan Gradman et al. Cardiovascular outcomes with nebivolol, atenolol and metoprolol in patients with hypertension: a large retrospective propensity score-matched cohort study. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 69(11):1691.
2. Brent Egan, Jan Basile et al. . Cardiovascular outcomes with β-blocker combination treatment in  patients with hypertension: a large retrospective cohort study. Journal of the American College of Cardiology Mar 2018, 71 (11):1752.
3. Messerli F.H. et al. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. European Heart Journal, 2011;32;20;1:2499–2506.
4. Mallat SG, Itani HS, Tanios BY. Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension. Integr Blood Press Control. 2013;6:69–78.
5. Tiffany R. Et al. Combining Other Antihypertensive Drugs With b-Blockers in Hypertension: A Focus on Safety and Tolerability. Canadian Journal of Cardiology 30 (2014) S42-S46.