Еволюція механізмів дії блокаторів β-адренорецепторів та розширення сфер клінічного застосування: у фокусі небіволол

  І.Ю. ГОЛОВАЧ, д. мед. н., професор

  Резюме

  Эволюция механизмов действия β-адреноблокаторов и расширение сфер клинического применения: в фокусе небиволол

  ИЮ. Головач

  В статье проведен анализ эффективности современных блокаторов адренорецепторов на основе оценки дополнительных свойств, которые определяют кардиопротективные свойства препаратов. Подчеркнуто, что не только кардиоселективность определяет кардиопротективные свойства, но также липофильность молекулы и отсутствие внутренней симпатомиметической активности. Небиволол является представителем третьего поколения блокаторов β-адренорецепторов. Он характеризуется уникальным механизмом сосудорасширяющего действия, супер-β₁-селективностью, высокой липофильностью и отсутствием внутренней симпатомиметической активности. Небиволол не только является эффективным антигипертензивным средством, но и отличается превосходной переносимостью по сравнению с други­ми блокаторами β-адренорецепторов. Небиволол оказывает благоприятное влияние на течение и исходы сердечной недостаточности у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Уникальные гемодинамические эффекты делают небиволол перспективным препаратом в лечении пациентов с арте­риальной гипертензией, сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца, которые соче­таются с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, не вызывая при этом сексуальной дисфункции и нарушения липидного обмена.

Ключевые слова: блокаторы β-адренорецепторов, небиволол, внутренняя симпатомиметическая активность, кардиопротективные свойства, метаболический синдром

Summary

Evolution Mechanisms of p-blockers Action and Expansion of Clinical Applications: Focus on Nebivolol

I.Yu. Golovach

The article presents the analysis of the efficiency of modern blockers on the basis of an assessment of additional properties, which determine cardioprotective properties of drugs. It is emphasized that cardioselection does not only define cardioprotective properties, but also molecule lipophilicity and intrinsic sympathomimetic activity (ISA). Nebivolol is the third-generation of β-adrenoblockers. It is characterized by a unique mechanism of vasodilator action, super- β₁-selective, high lipophilicity and the intrinsic sympathomimetic activity. Nebivolol is not only an effective antihypertensive agent, but is characterized by excellent tolerability in comparison with other blockers. Nebivolol has a beneficial effect on the course and outcome of heart failure in patients with left ventricular systolic dysfunction. Unique hemodynamic effects of nebivolol turn it into drug for treating patients with arterial hypertension, coronary heart disease and heart failure, combined with the metabolic syndrome, type 2 diabetes, without causing sexual dysfunction and lipid disorders.

Key words: β-adrenoblockers, nebivolol, intrinsic sympathomimetic activity, cardioprotective properties, metabolic syndrome.

  Сучасну  кардіологію  неможливо  уявити  без  блокаторів β-адренорецепторів (β-адреноблокаторів). За відсутності абсолютних протипоказань вони показані всім хворим з  ІХС як дієві протиішемічні  засоби, препарати, що  знижують ризик розвитку інфаркту міокарда при нестабільній стенокардії, а у разі розвитку інфаркту міокарда – як препарати, здатні зменшити зону некрозу і ризик фібриляцій шлуночків, а також попередити раптову смерть [8, 16]. Крім цього, β-адреноблокатори є препаратами першого вибору при артеріальній  гіпертензії (АГ),  зменшуючи  частоту розвитку інфаркту міокарда на 42% [35]. Вони мають високу антиаритмічну активність при порушеннях серцевого ритму (надшлуночкова тахікардія, передсердна і шлуночкова екстрасистолія, тахісистолічна форма фібриляції передсердь), синдромі «подовженого QT». Без застосування β-адреноблокаторів неможливо уявити  лікування АГ,  хронічної серцевої недостатності (ХСН) вегетативних криз, панічних атак, тиреотоксикозу; вони з високою ефективністю використовуються в комплексній терапії гіпертрофічної кардіоміопатії, розшаровуючої аневризми аорти, абстинентного синдрому, алкоголізму тощо.

  Після опису в 1948 р. відомим патофізіологом A. Ahlquist двох типів адренергічних рецепторів (α і β) була розпочата розробка препаратів, які активно впливають на дані рецептори, що сприяло появі значної кількості рзіноманітних лікарських препаратів. Щодо групи  β-адреноблокаторів, дослідження проводилися  у двох напрямах: розробка препаратів  з більшою β1-селективністю, а також отримання препаратів з більшою тривалістю дії, що дозволить призначати препарат 1 раз на день [1, 8].

  За минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка  залишилися  потрібними  і  необхідними  сьогодні.  Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1 - а д р е н о - рецептори серця, так і       β₂-адренорецептори судин бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні β₁-селективні)

блокатори - атенолол і метопролол, які стали представни­ками ІІ покоління β-адреноблокаторів [1]. Ще пізніше синтезова­ні β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями - препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол) [12].

  Втім, не всі β-адреноблокатори ІІ і ІІІ поколінь витримали випробування часом. Непотрібними вияви­лися піндолол і окспренолол як препарати, що не здійснюють кардіопротективного впливу у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, через наявність внутрішньої симпатоміметичної актив­ності (ВСА). Непотрібною виявилася також низка препаратів із гідрофільними властивостями, оскільки на відміну від ліпофільних препаратів без ВСА вони також не мали кардіопротективної дії. Після негативних результатів рандомізованого плацебо- контрольованого дослідження BEST (Beta-blocker Evaluation Survival Trial) з фармацевтичного ринку був відізваний гідрофільний β-адреноблокатор із судинорозширюючою дією буциндолол [10]. Відтак на сьогодні тільки два препарати з переліку β-адреноблокаторів ІІІ покоління (небіволол та карведілол) дове­ли свою безсумнівну перевагу над препаратами І та ІІ поколінь. Із них лише небіволол є кардіоселективним β-адреноблокатором з вазодилатуючими властивостями [4, 6, 22, 29].

  Поряд із блокадою β₁-рецепторів β-адреноблокатори можуть блокувати чи не блокувати β₂-адренорецептори, що й визначає селективність цих препаратів. Небіволол - це препарат, що має найвищу селективність щодо β₁-рецепторів, що дозволило говори­ти про нього як про суперселективний препарат [7] (таблиця). Внаслідок цього небіволол має найменший вплив на бронхи, а також на метаболізм глюкози і ліпідів порівняно з менш селективни­ми β-адреноблокаторами, такими як метопролол і атенолол [19].

  У даний час розрізняють не два, а щонайменше три підтипи β-адренорецепторів - β₁, β₂ і β₃; водночас проводяться спроби клонувати β₄-адренорецептори. β₃-Адренорецептори виявлені в міокарді, ендотеліальних клітинах судин і бурій жировій тканині; вони були клоновані наприкінці 80-х років ХХ століття і всебічно вивчені як мішень для створення препаратів для боротьби з над­мірною масою тіла та цукровим діабетом [20]. β₃-Адренорецептори, що розташовуються на мембранах адипоцитів, опосередковують стимулюючий ефект катехоламінів на ліполіз і термогенез. За деякими даними гіпофункція β₃-адренорецепторів, що пов'язана з мутацією гена, відповідального за їх синтез, поєднується з пато­логічним ожирінням, інсулінорезистентністю і раннім розвитком цукрового діабету 2-го типу. В експерименті продемонстрована висока дієвість агоністів β₃-адренергічних рецепторів у лікуванні патологічного ожиріння. У міокарді β₃-адренорецептори опосе­редковують негативний інотропний ефект катехоламінів [6].

  У судинній стінці через β₃-адренорецептори реалізується суди­норозширюючий ефект катехоламінів, опосередкований накопи­ченням циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) у гладеньких м'язових клітинах та вивільненим з ендотелію судин оксиду азоту (N0) [33]. Нещодавно отримані експериментальні дані про те, що β₃-адренорецептори в міокарді моделюють релаксацію лівого шлуночка через шлях eN0S/N0/цГМФ/протеїнкіназа G [11].

  Встановлено, що небіволол здійснює стимулюючий вплив на β₃-адренорецептори, локалізовані в мікросудинному руслі серця, системних артеріях, кавернозній частині статевого члена, та опо­середковує ендотелій-залежну вазодилатацію, не викликаючи еректильної дисфункції у чоловіків з АГ Саме ця особливість зумов­лює відсутність збільшення маси тіла, додає позитивний метабо­лічний профіль небівололу та висуває його на перші сходинки в лікуванні АГ та ішемічної хвороби серця (ІХС), що поєднуються з хронічною обструктивною хворобою легенів, цукровим діабетом, метаболічним синдромом [25].

  Загалом, до класу β-адреноблокаторів належать засоби з різними фармакологічними властивостями [3]. Селективність щодо β₁-рецепторів, ВСА, розчинність у ліпідах, додаткові фармаколо­гічні ефекти, що є корисними в клінічній практиці, визначають від­мінності у ступені кардіопротективної дії, переносимості і безпеч­ності клінічного застосування різних β-адреноблокаторів. Саме ці особливості фармакодинаміки і фармакокінетики визначають показання до вибору конкретного β-адреноблокатора в конкрет­ній клінічній ситуації, а не лише наявність чи відсутність β₁-селективності [31]. Тому принципи класифікації β-адреноблокаторів ґрунтуються на декількох позиціях, що мають значення для оцінки кардіопротективних властивостей: кардіосе­лективність, наявність вазодилатуючих ефектів, внутрішня симпато-міметична активність, тривалість дії, ліпо- або гідрофільність [8].

  Одночасно зі створенням нових β-адреноблокаторів було доведено, що їм притаманний вазоконстрикторний вплив, що суттєво звужувало галузь застосування. У більшості хворих з АГ загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), як відомо, під­вищений. ЗПСО підвищений також у пацієнтів з ХСН, що зумов­лено систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Тому для тривалої терапії цих станів очевидну перевагу слід віддати β-адреноблокаторам з вазодилатуючими властивостями [27, 30]. Спроба отримати β-адреноблокатор із судинорозширю­ючим ефектом завершилася створенням неселективного β-адреноблокатора карведилолу, судинорозширюючий ефект якого реалізувався за рахунок а₁-блокуючої дії. Наступною сходинкою став синтез нового високоселективного β₁-блокатора із судинорозширюючими властивостями - небівололу, що здійснював моделюючий вплив щодо вивільнення N0 ендотелієм судин із подальшою фізіологічною вазодилатацією. Обидва вказані механізми зумовлюють ефективний конт­роль артеріального тиску (АТ) і збереження функції лівого шлуночка [32, 35].

  Слід враховувати, що механізми судинорозширюючої дії у різних «вазодилатуючих» β-адреноблокаторів є різними і іноді досить складними, остаточно не розкритими. Здебільшого вони реалізуються за рахунок таких чотирьох механізмів:

• виражена внутрішня симпатоміметична активність (піндо­лол, ацебутолол, целіпролол);
• блокада а₁-адренорецепторів (карведілол, лабеталол);
• стимуляція β₂-адренорецепторів (небіволол);
• вивільнення з ендотеліальних клітин оксиду азоту, що має вазодилатуючі властивості (небіволол) [33].

  Небіволол моделює вивільнення ендогенного вазодилатуючого фактора - NO в судинному ендотелії в великих і дрібних артері­ях за участі кальцій-залежного механізму [29]. В меншому ступені небіволол викликає дилатацію вен. Отже, з одного боку, небіволол збільшує активність NO-синтетази, що сприяє утворенню NO з L-аргініну, з іншого - знижує руйнуванню оксиду азоту супероксидними радикалами [17]. Завдяки цим ефектам молекулі небівололу приписують антиоксидантні, антисклеротичні, антипроліфе- рактивні, ангіопротективні і нефропротективні властивості [28].

  Сукупний гемодинамічний ефект небівололу є результатом більш селективної β₁-блокади, поєднаної з β₃-стимуляцією [21].

  ВСА, властива деяким β-адреноблокаторам, - це здатність зумовлювати за певних обставин активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи на фоні блокування рецептора [26]. Сьогодні під терміном ВСА розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецеп­тора. Терапевтичними перевагами β-адреноблокаторів з ВСА є менша вірогідність виникнення брадикардії, зниження толерант­ності до фізичного навантаження, розвиток інсулінорезистентності, порушення ліпідного обміну, що уможливлює застосування таких препаратів у різних клінічних ситуаціях. Наприклад, деякі амери­канські експерти вважають доцільним застосовувати піндолол у пацієнтів з нормо- чи брадиформою фібриляції передсердь. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослід­женнях, проведених в 1980-х роках виявилися лише препарати без ВСА [3, 23]. Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, попередження стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здій­снювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониже­ної активності симпатоадреналової системи (наприклад вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів [13]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається пре­паратами з ВСА, вночі може спровокувати розвиток нападу сте­нокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують вико­ристовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

  Приблизно 10 років тому в науковій літературі існувала певна дискусія щодо можливої ВСА небівололу, оскільки деякі вчені не могли пояснити унікальні судинорозширюючі властивості препара­ту, поєднані з бездоганною переносимістю. Крапку в ній поставив лауреат Нобелевської премії Луіс Ігнарро в роботі «Різні фармако­логічні властивості двох енанатіомерів унікального бета-блокатора небівололу», де чітко визначено, що жоден з ізомерів небівололу не виявляє будь-якої симпатоміметичної активності [24].

  Таким чином, відсутність ВСА у небівололу створює переваги у застосуванні його в тривалій терапії хворих з ІХС [2, 24].

  Кардіопротективний ефект небівололу у хворих із ХСН пере­конливо доведений в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні SENIORS [18]. Не всі інші β-адреноблокатори ІІІ поко­ління виявилися ефективними в лікування ХСН і ІХС. Так, досліджен­ня BEST було достроково припинено через недостатню дієвість буциндололу у пацієнтів з ХСН [10]. У дослідженні CELICARD целіпролол не продемонстрував істотного впливу на функціональний клас хворих з ХСН і не підвищував виживання [34]. Ці дані дали підґрунтя сумнівам як в тому, що буциндололу і целіпрололу влас­тива кардіопротективність, так і в тому, що всі β-адреноблокатори однаковою мірою можна з позитивним ефектом використовувати в лікуванні хворих з ХСН, ІХС та, можливо, з АГ Загальними власти­востями β-адреноблокаторів з доведеною кардіопротективною дією, таких як пропранолол, бісопролол, метопролол, карведилол і небіволол, є ліпофільність і відсутність ВСА незалежно від ступеня β₁-селективності [13]. Водночас відомо, що целіпролол і буциндолол є гідрофільними препаратами з ВСА. Тому можна з певною вірогідністю гіпотезувати, що для лікування ІХС, особливо у разі перенесеного інфаркту міокарда, ХСН і АГ слід використовувати тільки ліпофільні β-адреноблокатори без ВСА [9, 15, 32].

  Підсумовуючи вищевикладене, слід нагадати, що β-адреноблокатори являють собою неоднорідну групу за своїми фарма­кологічними властивостями, їх єдиним спільним ефектом є кон­курентний антагонізм щодо с1-адренергічних рецепторів. Кардіопротективний ефект може суттєво розрізнятися у різних молекул β-адреноблокаторів. Як свідчать численні рандомізовані клінічні дослідження, кардіопротективну активність визначає не тільки β₁-селективність, але й відсутність ВСА, ліпофільність та вазодилатуючі властивості. У сучасній кардіологіі  β-блокатори з вазодилатуючими властивостями займають особливе місце у зв'язку зі значно збільшеними можливостями клінічного викорис­тання. Усі сучасні рекомендаціі з лікування АГ звертають увагу на їх переваги перед так званими «класичними» препаратами (атенололом, метопрололом, бетаксололом, бісопрололом). Єдиним кардіоселективним вазодилатуючим β-адреноблокатором є небіволол [9, 28]. Це ліпофільний β-адреноблокатор ІІІ покоління з унікальним подвійним механізмом дії, позбавлений ВСА, що зумовлює його особливі гемодинамічні ефекти та робить його перспективним лікарським засобом в лікуванні хворих, насам­перед з АГ, ІХС, ХСН в поєднанні з метаболічним синдромом, цукровим діабетом 2-го типу, хронічними обструктивними захво­рюваннями легенів, системним атеросклерозом [5, 14]. Водночас він є найбезпечнішим препаратом в класі у сексуально активних чоловіків.

  Таким чином, поява суперселективних β-адреноблокаторів з унікальними додатковими властивостями значно розширює межі їх застосування та дозволяє практичному лікарю сміливіше при­значати їх у різних клінічних ситуаціях.

  Література

1. Верткин А.Л., Вилковский Ф.А., Удалов С.Г. Сравнительная эффективность p-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журн. - 2002. - №4. - С. 44-47.
2. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И. и др. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Рос. кардиол. журн. - 2004. - №4 (48). - С. 45-48.
3. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств p-адреноблокаторов и их клиническое значение // Consilium Medicum. - 2003. - №5. - С. 641-648
4. Маколкин В. И. Небиволол - представитель нового поколения p-адреноблокаторов // Кардиология. - 2000. - №1.- P. 69-71.
5. Небиеридзе Д.В. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии через призму новых Европейских рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum Ukraine. - 2008. - T. 2, №3. - С. 5-6.
6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Патарая С.А., Некрасова Н.И. Небиволол - p-адреноблокатор третьего поколения в лечении сердечно­сосудистых заболеваний // РМЖ. - 2008. - Т. 16, №5.
7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Небиволол - суперселективный бета- адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов // Кардиология. - 2001. - №7. - С. 96-104.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д. В. Бета-адреноблокаторы. - М., 1996.
9. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a p-adrenoceptor antagonist with unique characteristics // Drugs. - 2007. - Vol.67 (8). - P. 1-11.