На конгрессе AHA 2016 были представлены предварительные результаты нового исследования #ORION_1, которые показали, что новый метод ингибирования синтеза пропротеиновой конвертазы субтилизин - кексинового типа 9 (#PCSK9), называемый РНК-интерференцией, может обеспечивать длительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

Препарат Inclisiran (#ALN_PCSsc), действие которого рассматривалось, представляет собой длительно действующий подкожно вводимый терапевтический агент РНК - интерференции (#РНКи), который ингибирует синтез PCSK9 для снижения уровня ХС ЛПНП.

В фазе однократной дозы данного исследования участвовали шесть групп пациентов, в каждой группе было по четыре участника. Участники в каждой группе были случайным образом распределены в соотношении 3:1 и получали подкожную инъекцию препарата #inclisiran в дозе 25, 100, 300, 500 или 800 мг (доза 800 мг вводилась двум группам пациентов) или плацебо.

В фазе множественных доз, пациенты из шести групп (от четырех до восьми участников в каждой) были случайным образом распределены в соотношении 3:1 и получали до четырех инъекций препарата inclisiran либо плацебо. Первая группа получала дозу 125 мг один раз/неделю в течение 4-х недель, вторая группа получала дозу 250 мг один раз/каждые 2 недели в течение 4-х недель, третья и четвертая группы (пациенты одной из которых были на статинотерапии) получали дозу 300 мг/месяц в течение 2-х месяцев, а пятая и шестая группы (пациенты одной из которых были на статинотерапии) получали дозу 500 мг один раз/месяц в течение 2-х месяцев.

В обеих фазах, первая доза препарата вводилась в день рандомизации (день 0). Inclisiran или плацебо (в стерильном 0,9% физиологическом растворе) вводили подкожно в один или несколько участков живота; дозы более 1,5 мл вводили в виде двух-трех инъекций равного объема. Участники не знали о назначенном лечении из-за маскировки шприцов. Ни один из участников не был включен в более чем одну группу.

Наиболее частыми побочными эффектами препарата были кашель, костно-мышечная боль, назофарингит, головная боль, боль в спине и диарея. Все побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести. Один из исследователей наблюдал у пациента 3- кратное увеличение уровня γ-глутамилтрансферазы, который он связывал со статинотерапией.

В первой фазе исследования, дозы препарата inclisiran 300 мг или более достоверно снижали уровень PCSK9 (среднеквадратичное среднее снижалось до 74,5% от исходного уровня к 84 дню), а дозы препарата 100 мг или более снижали уровень #ХС_ЛПНП (среднеквадратичное среднее снижалось до 50,6% от исходного). Данное снижение уровней PCSK9 и ХС ЛПНП поддерживалось до 180 дня исследования на фоне приема 300 мг или более препарата inclisiran. На фоне всех режимов введения множественных доз отмечалось снижение уровней PCSK9 (среднеквадратичное среднее снижалось до 83,8% от исходного уровня к 84 дню) и ХС ЛПНП (среднеквадратичное среднее снижалось до 59,7% от исходного уровня к 84 дню).

При анализе индивидульных данных пациентов на 180 день исследования в группе 300 мг, которые получили две дозы препарата inclisiran, среднее абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с исходным составило 64 мг /дл (1,65 ммоль/л), в пределах от 26 мг/дл (0,67 ммоль/л) до 122 мг/дл (3,16 ммоль/л). Следует отметить, что снижение PCSK9 и ХС ЛПНП было статистически значимыми (р< 0,0001). Также наблюдалось небольшое снижение триглицеридов и повышение уровня ХС ЛПВП. Другие липидные показатели были также несколько уменьшены.

ORION-1: Липидные параметры пациентов на 90 день исследования

Итак, во время проведения первой фазы исследования не было обнаружено никаких серьезных побочных эффектов препарата inclisiran. Дозы 300 мг или более значительно снижали уровни PCSK9 и ХС ЛПНП в течение длительного времени. Торможение синтеза PCSK9 с помощью РНК-интерференции вызывало уменьшение ХС ЛПНП до 50% - 60% от исходного уровня в течение с 3-х до 6-ти месяцев. Исследователи заявляют, что “возможность лечения пациентов лишь два-три раза в год выглядит действительно обнадеживающей”.

#РНК_интерференция

Литературные источники находятся в редакции www.WebCardio.org