Статья № 4 Долженко М.Н.
Професор кафедри кардіології і функціональної діагностики НМАПО ім.П.Л.Шупика
«Перевага при застосуванні целебрекса переважає потенційні ризики. Серцево-судинна безпека целебрекса не відрізняється від такої при прийманні неселективних нестероідних протизапальних пре- паратів». В.Ю.Мареєв
Відомо, що нестероідні протизапальні засоби (НПЗЗ) є найбільш широко застосованими лікарськими засобами при лікуванні артропатій як запального так і незапального генеза, скелетно-м'язевих ушкоджень і болючих синдромів. Щорічно НПЗЗ одержують більш 300 млн чоловік у світі. Основними споживачами НПЗЗ є хворі літнього і старечого віку — ІМ препарати даної групи призначаються приблизно в 4 рази частіше, чим молодим. Це обумовлене широкою поширеністю серед людей похилого віку хронічних запальних і дегенеративних захворювань опорно-рухового апарата: на їхню частку доводиться до 80% випадків суглобної патології і більше 60% — ревматичних захворювань. Однак всім добре відомо скільки супутніх захворювань, зокрема, кардіологічного і гасторентерологічного генеза є у даної категорії хворих. Яку тактику слід обрати лікареві в цьому випадку? Чи можна призначати, як призначати, з якими препаратами інших лікарських груп можна призначати НПЗЗ.
Які гастроентерологічні проблеми виникають у пацієнтів при призначенні НПЗЗ?
Основною проблемою, що обмежує застосування НПЗЗ, є гастроінтестінальна токсичність. Приймання цих препаратів асоціюється з такими симптомами з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) як нудота, печія, біль у животі, діарея, а також більш серйозних ускладнень ~ ушкоджень слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки (пептичні виразки, кровотечі, перфорації). Результати більшості досліджень свідчать, що при регулярному застосуванні НПЗЗ диспепсичний синдром розвивається не менше чим в 30% пацієнтів, а за даними журналу Lancet пептичні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки ендоскопічно виявляються в 15—30% хворих. У дослідженні CLASS було показано, що це ускладнення є причиною приблизно 100 000 госпіталізацій і 16 500 випадків смерті на рік у США. Побічні ефекти не тільки погіршують якість життя хворого, але призводять до повторних госпіталізацій і навіть до смерті.
В 1997 в Англії до 22% усіх невідкладних госпіталізацій із приводу ушкоджень в області верхніх відділів шлунково-кишкового тракту були обумовлені прийманням НПЗЗ. У дослідженні Tramer M.R. і співавт. (2000) було продемонстровано, що в середньому один з 1220 хворих, що приймають всередину НПЗЗ протягом 2 мес і більш, помирає внаслідок ускладнень із боку травного тракту.
Як можна зменшити негативний вплив НПЗЗ на шлунково-кишковий тракт?
У Европейських рекомендаціях з лікування хворих зі стенокардією (2006) запропоновано призначати аспірин і НПЗЗ на тлі блокаторів протонної помпи. Крім цього, для зменшення негативної побічної дії НПЗЗ рекомендується супутнє призначення блокаторів гістамін-2- рецепторів, синтетичних аналогів простагландина РСЕ, сукральфата. Таке лікування здатне попередити дуоденальні виразки, однак частота формування пептических виразок шлунка може бути знижена тільки шляхом застосування аналога РСЕ2 – мізопростола. Призначення мізопростола добутєво підвищує вартість лікування; крім того, побічні ефекти, у першу чергу діарея, обмежують його використання в деяких хворих. Для підвищення безпеки терапії використовують також розчинні в кишечнику НПЗЗ у формі таблеток, ректальних свіч, лікарських форм для зовнішнього застосування, комбіновані препарати типу артротека (диклофенак з мізопростолом).
Але є і інший шлях для запобігання розвитку патології з боку шлунково-кишкового тракту. Це застосування інгібіторів ЦОГ-2: коксибів. У дослідженні CLASS за період від 3 до 6 міс частота виразкових ускладнень склала 0,76% для целебрекса і 1,45% для ібупрофена або диклофенака. Дискутабельним залишається питання про переваги інгібіторів ЦОГ-2 у пацієнтів, що мають додаткові фактори ризику виразкових уражень ШКТ: літній вік, паралельне приймання аспірину або кортикостероідів, наявність Helicobacter pylori. Таким чином, призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2 асоціюється з меншим у порівнянні з неселективними НПЗЗ кількістю виразкових уражень ШКТ, проте даний показник залишається досить високим.
Який механізм дії нестероідних протизапальних засобів?
Механізми дії НПЗЗ базується на сучасних уявленнях про патогенез запалення. Так, терапевтична ефективність НПЗЗ обумовлена пригніченням активності ферменту циклооксігенази (ЦОГ). Цей фермент каталізує синтез циклічних ендопероксидів з арахідонової кислоти. Спочатку арахідонова кислота перетворюється в РGG2 внаслідок циклооксігеназної активності ЦОГ, а потім з РGG2 у результаті пероксидазної активності ЦОГ утворюється РGН2. Нарешті, РGН2 конвертується різними, специфічними для кожної тканини ферментами в простаноіди - РG і тромбоксан (ТХА2), які мають широкий спектр фізіологічних функцій. Особливої уваги заслуговує цитопротекторний ефект РG відносно слизової оболонки шлунка, який здійснюється шляхом зменшення секреції соляної кислоти, стимуляції секреції слизу, збільшення секреції бікарбонатів (підвищення градієнта рН слизової оболонки) і фосфоліпідів (збільшення гідрофобності поверхневого шару), стимуляції проліферації клітин і реепітелізації, підтримки нормальної мікроциркуляції в слизовій оболонці. Крім цих важливих фізіологічних функцій, простаноіди можуть обумовлювати багато симптомів запалення, зокрема біль, набряк і гіперемію. Саме блокадою цієї області дії РG і ТХА2і обумовлений протизапальний ефект НПЗЗ.
Наскільки безпечні неселективні НПЗЗ?
У зв'язку з появою даних про негативний вплив рофекоксиба на серцево-судинну систему з'явились розмови про кардіоваскулярний ризик всіх коксибів. Доказів того, що серцево-судинні ускладнення НПЗЗ пов'язані із блокадою синтезу простацикліна і вазодилятацією простагдандинів, чимало. Але, на жаль, на сьогоднішній день проведена недостатня кількість досліджень, заснованих на принципах доказової медицини для виявлення впливу неселективних НПЗЗ на серцево-судинні захворювання.
Відомо, що ще в 1991 р. були опубліковані результати дослідження з вивчення впливу індометацина на ефекти інгібітору АПФ каптоприла, а також на концентрацію простагландинів і простацикліна у хворих із СН. Каптоприл здатний підвищувати концентрацію вазодилятуючих простагландинів і простацикліна. Застосування НПЗЗ індометацина, як і слід було сподіватися, супроводжувалось блокадою синтезу вазодилятуючих простагландинів і простацикліна, причому його скасування і поновлення приймання каптоприла не супроводжувалось повторним підвищенням рівня простагландинів. Каптоприл у вигляді монотераії підвищував серцевий викид на 18 відсотків і знижував тиск у легеневій артерії на 19 мм рт. ст. Після призначення індометацина серцевий викид підвищувався у два рази менше – тільки на 9 %, а тиск у легеневій артерії вирогідно не знижувався. Отже, призначення неселективного НПЗЗ – індометацина нівелював позитивний ефект терапії інгібітору АПФ. На жаль, ці дані набувають особливого значення при лікуванні декомпенсованої СН. Навіть одноразове введення неселективного НПЗЗ хворим із ХСН III-IV ФК призводить до можливого розвитку рефрактерності до інгібіторів АПФ.
Яка роль циклооксігеназ у процесі запалення?
Циклооксігенази є ферментами, що беруть участь в утворенні різних простаноідів з арахідонової кислоти. Арахідоновая кислота звільняється з фосфоліпідів клітинних мембран під дією фосфоліпази А2, яка може бути активована всілякими стимулами. Потім вона перетвориться в нестабільний проміжний простагландин H2 під дією цитозольного простагландина G/ H-синтетази, що володіє як циклооксігеназною, так і гідропероксидазною активністю. Цю синтетазу і прийнято називати циклооксігеназою. Під дією специфічних для різних тканин ізомераз простагландин H2 перетворюється в численні простаноіди. Простаноіди активують специфічні рецептори на мембранах клітин. Існують дві ізоформи циклооксігенази – циклооксігеназа-1 і циклооксігеназа-2 (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). Ізоформи ЦОГ кодуються різними генами з різними характеристиками експресії в тканинах. Ген ЦОГ-1 експресує постійно. У тканинах ЦОГ-1 є придобунім практично повсюди. У тромбоцитах вона забезпечує перетворення арахідовой кислоти в тромбоксан, у стінках шлунка і кишечнику – є джерелом, що захищає слизову оболонку від цитопротективних простагландинів. ЦОГ-2 у звичайних умовах придобунє в мозку і корковому шарі нирок. В інших тканинах експресія гена ЦОГ-2 викликається (індукується) певними стимулами, наприклад вона збільшується при запаленні. ЦОГ-2 регулюється цитокінами, факторами росту і факторами, що викликають ріст пухлин. Висока експресія ЦОГ-2 виявлена в синовіальній рідині суглобів хворих ревматоідним артритом, трохи менша – хворих остеоартритом. Причому виразність і поширеність експресії ЦОГ-2 у суглобах пропорційна інтенсивності запалення і інфільтрації мононуклеарними клітками. Вважається, що експресія ЦОГ-2 відбувається і у нормальній слизовій оболонці кишечнику, але вона настільки незначна, що виявити активність ферменту не вдається. Однак в аденомах і карциномах товстої і прямої кишок його експресія добутєво збільшена, і в таких пухлинах виявляються підвищені рівні ЦОГ-2. У журналі Archivе Internal Medcine в 1999 було опубліковано епідеміологічне дослідження про менше число раку прямої і товстої кишок у людей, що приймають НПЗЗ, що стало поштовхом до експериментального і клінічного вивчення протипухлинних ефектів інгібіторів ЦОГ-2.
Який механізм дії інгібіторів циклооксігеназ?
Відомо, що необоротно інгібує ЦОГ аспірин. Він викликає її ацетилювання, причому інактивований фермент не може бути заповнений у тромбоцитах, що не мають ядра. Ця властивість визнається основою кардіопротективної клінічної дії низьких доз аспірину. Неспецифічні НПЗЗ конкурентно взаємодіють із активною ділянкою ферменту і інгібують обидві його ізоформи: ЦОГ-2 і ЦОГ-1. Вважається, що основна терапевтична дія цих засобів забезпечується інгібуванням ЦОГ-2, тоді як придушення ЦОГ-1 сприяє виникненню ушкоджень слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби) створювались для заміни неселективних НПЗЗ із метою досягнення тієї ж ефективності з меншою частотою побічних шлунково-кишкових явищ. У цей час у різних країнах дозволені до застосування целебрекс, парекоксиб, який переходить у вальдекоксиб і еторикоксиб. Стадію розгляду різними регуляторними інстанціями проходить люміракоксиб.
Які інші представники НПЗЗ є селективними?
У даний момент багато неселективних НПЗЗ стали штучно позиціонуватись як ЦОГ-2 селективні. В Україні в цьому положенні найбільше часто розглядаються мелоксікам і німесулід.
Але селективность целебрекса в плані інгібування ЦОГ-2 більш 200:1, у той час як у мелоксікама – близько 3:1, тому найменше підвищення доз останнього призводить до втрати ЦОГ-2 селективності і росту ускладнень властивих неселективним НПЗЗ. У такий спосіб зрозуміло, що мелоксікам і німесулід майже не відрізняються від інших неселективних НПЗЗ. У США до ЦОГ-2 селективним НПЗЗ відносяться тільки коксиби, а мелоксікам розглядається, як звичайний неселективний НПЗЗ (німесулід у США не зареєстрований і до застосування не дозволений). По даним T. M. Macdonald і співавт. ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийманні мелоксікама різко зростає при підвищенні доз (більш 22,5 мг). У порівнянні з неселективними НПЗЗ цей ризик становить 0,881,1, тобто мелоксікам не відрізняється від інших неселективних НПЗЗ, у той час як при використанні целебрекса цей ризик становить 0,38-0,56 ( тобто знижується в порівнянні з неселективними НПЗЗ на 44-62 %). Можна додати, що мелоксікам був синтезований за 19 років до створення навіть самої теорії двох ізоферментів ЦОГ, тому ніяк не міг позиціонуватись в якості селективного НПВП. По даним L. A. G. Rodriguez і співавт. аналогічно наростає ризик шлунково-кишкових ускладнень (кровотеч) при збільшенні дозувань німесуліда. Цей препарат менш досліджений, але через небезпеку гепатотоксичності обмежений до використання у дітей до 14 років і у високих дозах у ряді европейських країн.
Чи є потенційна загроза у вибраному інгібуванні ЦОГ-2?
Вплив на ЦОГ- це дія на утворення двох важливих регуляторів гемостазу – простаноідів тромбоксана (Txa2) і простацикліна (PGI2). Тромбоксан викликає активацію тромбоцитів, вазоконстрикцію і проліферацію гладеньком’язевих клітин. Він утворюється переважно в тромбоцитах, причому в активованих тромбоцитах його утворення збільшується. Вважається, що значимість тромбоксана для внутрішньоартеріального тромбоутворення доводиться високою ефективністю його антагоніста аспірину при гострих коронарних синдромах і у вторинній профілактиці інфаркту міокарда і інсультів. Простациклін – вазодилятатор і потужний інгібітор активації тромбоцитів. Ще в 1984 році Fitzgerald G.A. і співавт. довели, що простациклін виробляється клітинами ендотелія судин і розглядається “ як частина гомеостатичного захисного механізму активації тромбоцитів in vivo”. Із двох ізоформ ЦОГ у тромбоцитах утворюється тільки ЦОГ-1. Відповідно, тільки засоби, що інгібують ЦОГ-1, здатні вплинути на синтез у них тромбоксана. Клітини ендотелія судин можуть експресувати обидві ізоформи ЦОГ. Активування цих клітин запальними стимулами і напругою зрушення крові, що рухається, призводить до експресії ЦОГ-2. Дослідження на здоровіших добровольцях показали, що інгібітори ЦОГ-2 зменшують загальне (системне) утворення простацикліна (оцінене за рівнем екскреції його метаболітів із сечею). Відповідно був зроблений висновок, що в нормальних умовах (у здоровішій судині) у клітках ендотелія індукується вироблення ЦОГ-2 і що ця ізоформа ЦОГ визначає рівень синтезу простацикліна в організмі. Найбільш імовірним стимулом для активації експресії ЦОГ-2 ендотелієм визнаний вплив ламінарного потоку крові. Установивши, що інгібітор, що вивчався ними, ЦОГ-2 целебрекс не впливає на стимуляцію Txa2 агрегації тромбоцитів, одночасно пригнічуючи виділення простацикліна із сечею, тобто його утвір, G.A. Fitzgerald і співавт. припустили, що інгібування ЦОГ-2 може сприяти тромбозам. У здоровіших- зростання ризику тромбоутворення невелике, тому що ендотелій виділяє інші захисні речовини, зокрема оксид азоту. Однак воно стає реальним при наявності різних супутніх захворювань, які часті у кандидатів на терапію інгібіторами ЦОГ-2 і при яких імовірність виникнення тромбозів підвищена.
Які є докази безпеки застосування інгібітора ЦОГ2 - целебрекса?
У дослідженні Ray W.A. і співавт., опублікованому в журналі Lancet в 2002 році була доведена віддобуність збільшення кількості випадків інфаркту міокарда і смертельного результату від ІХС в осіб 50-84 років, що не страждають на ІХС при прийманні різних НПЗЗ. Так, частота розвитку ІМ і випадків кардіальної смерті на 1000 в осіб, які не отримували НПЗЗ склало 13 випадків, які не отримували раннє – 11,2 випадків, які одержували інгібітор ЦОГ –2 – целебрекс – 13,1 випадку у хворих, які одержували до початку дослідження і 12,2 випадків у хворих, які почали отримувати під час дослідження (мал.1).
У роботі Graham D.G. і співавт. по дослідженню ризику розвитку гострого ІМ у хворих, що приймають НПЗЗ у порівнянні з групою, що отримували НПЗЗ у віддаленім минулому, була показана наявність ризику менше 1 (0,86) тільки в пацієнтів, які отримували целебрекс. (мал.2).
У подібному дослідженні Mamdani M і співавт. також була виявлена наявність ризику менше 1 (0,9) тільки в пацієнтів, які отримували целебрекс. Solomon DH і співавт. і Kimmel SE і співавт. показали ризик розвитку інфаркту міокарда в пацієнтів, що отримували целебрекс 0,93 і 0,4 відповідно (таб.1).
У ретроспективному дослідженні Cho J і співавт. була показана віддобуність впливу на рівень артеріального тиску при прийманні целебрекса, а в роботі Solomon DH і співавт. - розвитку нових випадків артеріальної гіпертензії.
У дослідженні СLASS при прийманні целебрекса кількість випадків набряків нижніх кінцівок і розвитку нових випадків артеріальної гіпертензії була в 2 рази менше, чим при прийманні ібупрофена.
При проведенні метааналіза 15 досліджень, включаючи дослідження CLASS і SUCCESS, по виявленню таких кінцевих крапок як: серцево-судинна смертність; нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт було визначено, що приймання целебрекса не збільшує ризик розвитку даних захворювань.
Проспективний аналіз 1 718 пацієнтів у віці від 40 до 75 років, опублікований у журналі Circulation показав, що целебрекс не збільшував ризик розвитку нефатального інфаркту міокарда в порівнянні із плацебо, а в дослідженні Mamdani M і співавт. було доведено, що всі НПЗЗ підвищували ризик розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН) на 40%, а кількість випадків ХСН при прийманні целебрекса було на рівні контрольної групи.
У дослідженні CLASS рівнялись ефекти терапії целебрексом і іншими НПЗЗ. У ході дослідження було виявлено 12 випадків інфаркту міокарда на 3987 хворих у групі целебрекса і 11 на 3981 хворого в групі порівняння, тобто ніякої різниці в частоті розвитку ГІМ при лікуванні целебрексом і звичайними НПЗЗ виявлене не було. Абсолютна частота розвитку інфаркту склала всього лише 0,3 %, а інсульту - 0,1 % (4 випадку на 3987 пролікованих), у порівнянні з діклофенаком або індометацином – 0,3 % (11 випадків в 3981 хворого) відповідно. Ризик розвитку артеріальної гіпертензії також був однаковим – 2 % у групі целебрекса, 2 % у групі діклофенака, і 3,1 % у групі ібупрофена.
У дослідження Presap целекоксиб у дозі 400 мг / добу рівнявся із плацебо в запобіганні колоректальних аденом, а також дослідження ADAPT з метою спробувати поліпшити перебіг хвороби Альцгеймера, у розвитку і прогресуванні якої також може бути задіяна активація ферменту циклооксігенази. У цьому протоколі в найбільш підданої серцево-судинним ускладненням групи пацієнтів у віці старше 70 років целебрекс у дозі 400 мг / добу рівнявся з неселективнивм НПЗЗ напроксеном у дозі 220 мг двічі в добу і плацебо. Слід зазначити, що після дослідження VIGOR, де ЦОГ-2 інгібітор рофекоксиб поступився напроксену в плані серцево-судинної безпеки, саме останній розглядався в якості мінімально небезпечного НПЗЗ для лікування хворих із супутньою серцево-судинною патологією. Результати цих досліджень рішуче спростували припущення про підвищену серцево-судинну небезпеку целекоксіба. У дослідженні Presap частота тромботичних ускладнень у групі плацебо склала 1,8 %, а в групі, що отримували целебрекс 1,7 % (відносний ризик = 1,0). Аналогічно і у дослідженні ADAPT ризик серцево-судинних ускладнень у групах плацебо і целебрекса був однаковим, а от у групі напроксена він виявився вдвічі вище.
Це змусило по-новому глянути на ситуацію – не ЦОГ-2 інгібітори, а всі НПЗЗ виявились «підозрюваними» у серцево-судинних ускладненнях. Важливо оцінити реальне співвідношення між користю НПВП і їх можливим ризиком.
Таким чином, з наведених досліджень і даних метааналіза можна зробити висновок про безпеку застосування в пацієнтів з патологією кістково-м'язового апарата без супутньої серцево-судинної патології із усіх НПЗЗ інгібітору ЦОГ2 - целебрекса.
Проте 7 квітня 2005 року FDA (США) ухвалило визнати можливе збільшення ризиків розвитку серцево-судинних захворювань ефектом усіх НПЗЗ ( крім низьких доз аспірину), куди входять як нове покоління селективних НПЗЗ – коксиби, так і «традиційно», що використовуються НПЗЗ.
Чи дійсно целебрекс має високу ефективність?
У дослідженнях 1999-2000 р.р. ефективність целебрекса була вивчена при лікуванні симптомів остеоартрита/остеоартроза (ОА) колінного суглоба і стегна більш ніж у 5 тис. хворих у плацебо-контрольованих і порівняльних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів. Лікування целебрексом сприяло зменшенню болю, скутості, поліпшенню клінічного індексу остеоартрита і функціонального стану хворих. При цьому ефективність целебрекса і напроксена була порівнянною у всіх тимчасових крапках. У багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні з подвійним сліпим контролем пацієнтам з ОА колінного суглоба (n=600) призначали целебрекс (100 мг 2 рази на добу), діклофенак (50 мг 3 рази в добу) або плацебо. Оцінка основних показників ефективності свідчила про те, що терапія як діклофенаком, так і целебрексом сприяла статистично достовірному поліпшенню стану хворих у порівнянні з терапією плацебо без значимих відмінностей між двома препаратами. Але у хворих, що лікувались діклофенаком, вирогідно частіше спостерігались побічні ефекти з боку травного тракту, у порівнянні із плацебо, значно частіше підвищувався рівень печінкових трансаміназ, креатинін і знижувалась концентрація гемоглобіну, чого не спостерігалось у хворих,що лікувались целебрексом.
У більш ніж 2 тис. залучених у контрольовані дослідження хворих ревматоідним артритом целебрекс продемонстрував здатність вірогідно зменшувати в порівнянні із плацебо кількості хворобливих і набряклих суглобів; він перевершував плацебо по позитивній динаміці індексу відповіді на лікування.
Таким чином, целебрекс є ефективним НПЗЗ при лікуванні хворих з ревматоідним артритом і остеоартрозом. По виразності терапевтичної дії він не уступає діклофенаку, напроксену і ібупрофену.
Ефективність целебрекса була підтверджена при лікуванні хворих з анкілозуючим спонділоартритом у дозі 200 мг у добу.
Який вплив виявляють НПЗЗ на ендотелій?
В експериментальних дослідженнях було показано, що призначення тваринам діклофенака призводило до подальшого пригнічення ендотеліальної функції, а застосування целебрекса призводило до росту вазодилятуючого резерву. Застосування целебрекса також супроводжується ростом рівня простацикліна в аорті експериментальних тварин, зниженням
виразності оксидантного стресу, що може розглядатись, як протизапальна і антіатерогенна дія препарату. У клінічних дослідженнях целебрекс у порівнянні з неселективними НПЗЗ також здатний поліпшувати ендотеліальну функцію, зменшувати рівень Із-реактивного білка (в 1,7 рази) і навіть знижувати рівень окиснених атерогенних ліпопротеідів низкою щільності. Необхідні подальші дослідження в даній області в клініці.
Новий етап людства в боротьбі з болем
Не є секретом триваючі пошуки все нових препаратів для полегшення больового синдрому в різних категорій пацієнтів. Новий інгібітор, що з'явився в Україні, ЦОГ2 - парекоксиб для парентерального введення відкрив нові можливості для перед – і післяопераційної аналгезії. Були отримані позитивні результати клінічних досліджень препарату для хворих, яким були проведені протезування колінного і/або кульшового суглоба, хірургічне втручання на органах черевної порожнини і малого таза, трансплантація органів і т.д.
Ефективність парекоксиба порівнювали з ефективністю плацебо, наркотичним анальгетиком морфіном і іншим представником НПЗЗ - кеторолаком. Згідно з результатами III фази клінічних досліджень за участю 208 пацієнтів, яким проведено протезування колінного суглоба, ефективність парекоксиба при його однократному внутрішньовенному введенні в дозі 40 мг була порівнянна з однократним введенням кеторолака в дозі 30 мг або морфіну в дозі 4 мг і число призначень морфіну пацієнтам у післяопераційний період зменшилось на 20–40%. Застосування парекоксиба дозволить 65 млн. пацієнтам уникнути використання морфіну і інших опіатів, що значно знизить ризик розвитку в них наркотичної залежності.
Які є докази ефективності парекоксиба за даними доказової медицини?
На Iv-Ом Конгресі Европейської федерації міжнародних асоціацій по вивченню болю в 2003 році величезна увага була приділена різним аспектам застосування інгібіторів ЦОГ2 для лікування гострого і хронічного болю.
У доповіді професора P.Felleiter (Німеччина) було підкреслено, що коксиби ефективні в лікуванні гострого післяопераційного болю навіть при пероральному призначенні, а передопераційне призначення парекоксиба дозволяє знизити виразність післяопераційної гіпералгезії. Оскільки селективні інгібітори ЦОГ-2 не пригнічують функцію тромбоцитів, вони розглядаються як препарати вибору для поєднаного використання з методами регіонарной анестезії (знижується ризик утвореня епідуральних гематом). При використанні неселективних НПЗЗ вони повинні бути скасовані не пізніше, ніж за 2 доби до пункції епідурального або субарахноідального простору.
Цікаві результати були отримані S.Gordon і співавт. (США), що показали, що анальгетичний ефект внутрішньом'язеві ін'єкці 40 мг парекоксиба у пацієнток, що перенесли відкриті гінекологічні операції, перевищує ефект аналогічного введення 6 мг морфіна та може бути порівняно із ефективністю 12 мг. При цьому пацієнтки, що одержували морфін, відзначили набагато більшу частоту побічних ефектів (нудота, блювота, пригнічення подиху).
J.Katz і й співавт. (США) провів порівняльний аналіз 9 контрольованих рандомізованих досліджень, присвячених вивченню безпеки застосування ін'єкційних форм парекоксиба у пацієнт, що перенесли гінекологічні та ортопедичні операції. Частота побічних ефектів, у тому числі серйозних, не різнилась в групах, що одержували парекоксиб і плацебо. Підвищена кровоточивість була відзначено в 5,8%, 1,5% і 2,6% пацієнтів, що одержали в передопераційному періоді 20 мг парекоксиба, 40 мг парекоксиба або плацебо відповідно. Серед тих, хто одержував парекоксиб у тих же дозах або плацебо після операції аналогічний показник склав 6,2%, 7,7% і 5,1% відповідно. Частота післяопераційних кровотеч не зростала в тих випадках, коли парекоксиб призначали протягом декількох діб після операції. Частота ниркових (1,9%), серцево-судинних (8,6%) ускладнень і проблем, пов'язаних з порушенням загоєння рани (0,7%) була низкою і вірогідно не відрізнялася від показників групи, що одержувала плацебо.
Дані Tong Joo Gan (США), свідчать про те, що периопераційне призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2 при лапароскопічних холецистектоміях сприяло істотному зниженню потреби в опіоідних анальгетиках, підвищувало задоволеність пацієнтів якістю знеболювання, підвищувала якість сну і знижувала частоту післяопераційної нудоти і блювоти.
Чи має парекоксиб центральну дію?
У дослідженні R.Sinatra і співавт. (США) був розкритий механізм центральної дії коксибів. Патофізіологічною основою є той факт, що при тканинному ушкодженні підвищується активність ЦОГ-2 і, відповідно, синтез простагландинів Е2 не тільки на периферичному рівні, але і у нейрональних і гліальних клітинах поперекового і шийного відділів спинного мозку, а також у таламусі.
Існують два основні механізми активації ЦОГ-2 у ЦНС - перший полягає в безпосередній стимуляції спинальних нейронів інтенсивними ноцицептивними стимулами з периферії, другий передбачає опосередкований вплив за рахунок периферичного викиду цитокінів (інтерлейкін - 1В), які зв'язуються васкулярними ендотеліальними клітинами в ЦНС. В експериментальному дослідженні з використанням коксибів було виявлено, що концентрація препарату в спинно-мозковій рідині (СМР) становила близько 35% його плазмової концентрації. Цей факт свідчить про гарну здатність інгібіторів ЦОГ2 проникати через гемато-енцефалічний бар'єр. Інгібітори ЦОГ-2 є основою мультимодального знеболювання і програми прискореної післяопераційної реабілітації пацієнтів. Їхнє включення в схеми післяопераційної аналгезії сприяє підвищенню якості лікування гострого болю і значно знижує ризик розвитку хронічних післяопераційних больових синдромів, найбільш значимими з яких є постампутаційний, постторакотомічний, постмастектомічний, постхолецистектомічний і геніто-феморальний.
Як практичні лікарі повинні реагувати на дані про небезпеки, пов'язані із застосуванням інгібіторів ЦОГ-2?
Лікарі, що прописують інгібітори ЦОГ2 повинні оцінювати користь і ризик їх застосування в конкретного хворого, а також ураховувати, що збільшення серцево-судинних ризиків визнане можливим при застосуванні всього класу НПЗЗ ( крім низьких доз аспірину). Крім того, при призначенні всіх НПЗЗ рекомендовано використовувати мінімально ефективні дози і мінімально короткий період часу. Хворим з високим ризиком шлунково-кишкових кровотеч, повинні бути призначені селективні НПЗЗ, зокрема высокоселективний інгібітор ЦОГ-2 – целебрекс.
Призначення паракоксиба в хірургічній, гінекологічній, травматологічній, стоматологічній практиці підвищує рівень аналгезії, знижує можливість утворення післяопераційних гематом, зменшує небезпеку наркотичної залежності.
Застосування НПЗЗ у хворих із серцево-судинною патологією.
У Европейських рекомендаціях з лікування стабільної стенокардії (2006) протипоказане застосування рофекоксиба, але зазначене про зниження ризику розвитку серцево-судинної патології при застосуванні целебрекса при зменшенні дози у хворих зі стабільною стенокардією. Хворі із уже наявною серцево-судинною патологією, яким показано застосування малих доз аспірину, не повинні переривати цього приймання навіть при призначенні НПЗЗ. Рекомендована доза протипоказана до застосування весіх НПЗЗ пацієнтам, які щойно перенесли операцію АКШ.