Класифікація антиангінальних засобів:
I. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні й поліпшують його кровопостачання:
- органічні нітрати (нітрогліцерин, сустак, нітронг, ізосорбіду динітрат, ізосорбіду мононітрат та ін.);
- блокатори кальцієвих каналів або антагоністи кальцію (ніфедипін, верапаміл, амлодипін, дилтіазем та ін.);
- препарати різних хімічних груп (аміодарон, молсидомін та ін.).
II. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні:
- β-адреноблокатори (анаприлін, атенолол, метопролол, талінолол та ін.);
- брадикардитичні засоби (івабрадин).
III. Засоби, які підвищують постачання міокарда киснем:
- вінцеворозширювальні засоби міотропної дії (папаверину гідрохлорид,
дротаверин (но-шпа), пентоксифілін та ін.);
- засоби рефлекторної дії, що усувають спазм вінцевих артерій (валідол);
- антиагреганти (кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол, клопідогрель та ін.).
IV. Засоби, що підвищують стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії:
- енергозабезпечувальні засоби (триметазидин, неотон, кислота глутамінова,
мілдронат та ін.);
- електронакцептори (кислота аскорбінова, рибофлавін, убіхінон та ін.);
- антиоксиданти (токоферолу ацетат, тіотриазолін, есенціале, кверцетин та ін.);
- анаболічні засоби: стероїдні (ретаболіл, неробол) і нестероїдні (калію оротат, рибоксин та ін.).
НІТРАТИ
Фармакокінетика. Нітрогліцерин, прийнятий під язик, абсорбується слизовою оболонкою протягом 3,5 —5 хв і надходить переважно в системний кровообіг. При застосуванні всередину абсорбція крізь слизову оболонку також висока. Ефект настає через 1—5 хв, триває 8 — З0 хв. Після нанесення на шкіру мазі нітрогліцерину ефект настає через 15 —60 хв, триває протягом 3 — 8 год. У печінці нітрогліцерин перетворюється під впливом глютатіонредуктази на динітрати, а також мононітрати (кінцевий метаболіт — гліцерин), утворює кон'югати з кислотою глюкуроновою.
Нітрогліцерин підлягає денітрації з утворенням азоту оксиду. Динітровані метаболіти нітрогліцерину і мононітрогліцерин мають значний судинорозширювальний ефект, великий період напівжиття (1-3 год). Вони й забезпечують терапевтичний ефект нітрогліцерину. Виводиться нирками, частково легенями.
Фармакодинаміка. Механізм дії нітрогліцерину зумовлений взаємодією з сульфгідрильними групами ендогенних нітратних рецепторів, утворенням нітрозотіолів, що вивільнюють спочатку N2O, який перетворюється на NO Останній активує гуанілатциклазу, накопичує цГМФ, зменшує вміст Са2+. Нітрогліцерин також стимулює утворення судинорозширювальних простациклінів у стінці судин, знижує артеріальний тиск, розширює вінцеві судини, а також зменшує після- і переднавантаження на серце.
Завдяки перерахованим чинникам зменшується ОЦК, кінцевий діастолічний тиск, поліпшується кровопостачання субендо-кардіальних шарів міокарда, зменшується робота серця і потреба його в кисні, нормалізується обмін (особливо енергетичний) речовин у міокарді й судинах. Нітрогліцерин знижує тонус переважно венозних судин міокарда, мозку, внутрішніх органів, сітківки, бронхів тощо.
Різниця між органічними нітратами і молсидоміном полягає у тому, що NO
вивільняється з молекули органічних нитрататів або їх метаболитів за участю сульфгідрідних груп, виснаження запасу яких у клітинах призводить до виникнення клінічної і гемодинамічної толерантності до органічних нітратів. Оскільки утворення метаболитів молсидоміну не вимагає присутності сульфгідрідних груп, толерантність до нього не розвивається.
Показання:
-купірування та профілактика нападів стабільної і нестабільної стенокардії, усунення коронароспазму;
– гемодинамічне розвантаження серця при гострій серцевій недостатності.
Побічна дія: артеріальна гіпотензія, запаморочення, ортостатична гіпотензія, ортостатичний колапс, головний біль, шум у вухах, гіперемія лиця. Побічні явища можна зменшити поєднаним застосуванням 1 % розчину нітрогліцерину з 3 % спиртовим розчином ментолу (1 : 9), кислотою ацетилсаліциловою або шляхом зниження дози. Наслідком рефлекторного збудження симпатичної нервової системи може бути тахікардія, що призводить до парадоксального ефекту (збільшення нападів стенокардії, тяжчий перебіг хвороби). Останнє пов'язано також із рефлекторним посиленням скорочень серця й підвищенням енерговитрат. Раціональним запобіжним заходом збудження симпатичної нервової системи є поєднання нітрогліцерину з (β-адреноблокаторами (якщо немає значної артеріальної гіпотензії).
Протипоказання: виражена артеріальна гіпотензія, підвищений внутрішньочерепний тиск, колапс, шок, внутрішньо-мозкові та субарахноідальні крововиливи, черепно-мозкові травми, виражена анемія,
токсичний набряк легенів, закритокутова форма глаукоми, гіповолемія, стани з наявністю гемодинамічно значущої обструкції у вихідному тракті лівого шлуночку(наприклад, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія).
При тривалому застосуванні органічних нітратів (понад два тижні) може розвинутися толерантність до всіх нітратів. Це зумовлено дефіцитом сульфігідрильних груп, рефлекторним підвищенням активності ренін-ангіотензинової системи, накопиченням вільних радикалів, зниженням активності ферментів, які беруть участь у перетворенні нітратів, збільшенням об'єму циркулюючої крові. Нітрати доцільно призначати з донаторами сульфгідрильних груп, антиоксидантами, проводити переривчасті курси призначення, а також комбінувати з (β-адреноблокаторами, молсидоміном, іншими лікарськими засобами. Органічні нітрити (амілнітрит, натрію нітрит) майже не застосовують, оскільки ці препарати сприяють утворенню метгемоглобіну, здатного абсорбувати групи CN. Препарати застосовують при отруєннях метгемоглобіноутворювачами. Припинення їх застосування як антиангінальних засобів пов'язано з тим, що при утворенні метгемоглобіну порушується транспорт кисню і ровивається тканинна гіпоксія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами:
Атропін викликає сухість у роті та істотно знижує всмоктування нітрогліцерину.
Алкоголь, трициклічні антидепресанти, вазоділататори інших груп підсилюють гіпотензивну дію нітратів. Ефективність нітратів послаблюють гістамін, ацетилхолін,норадреналін.
При ІХС нітрати і молсидомін з успіхом застосовують у комплексній терапії з бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів (верапамілом, дилтіаземом),оскільки при цьому досягається усунення або зменшення рефлекторної тахікардії, що викликається венозними вазоділататорами, завдяки чому при призначенні цих комбінацій відзначають потенціювання антиангінальної дії. Проте застосування таких комбінацій часто обмежене у зв’язку з можливістю значного зниження АТ. Недоцільне поєднання препаратів ніфедипіну короткої дії з венозними вазоділататорами у зв’язку
з високою вірогідністю надмірного зниження АТ і сумації здібності викликати розвиток рефлекторної тахікардії. Цю комбінацію, проте, можна призначити при супутній вираженій брадикардії, коли протипоказане призначення бета-адреноблокаторів, верапамілу та ділтіазему.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ (АНТАГОНІСТИ КАЛЬЦІЮ)
Антагоністи кальцію блокують кальцієвий трансмембранний йонний потік, тобто зменшують надходження до клітини Са 2+.
Класифікація. За хімічною будовою антагоністи кальцію поділяють на:
1. Похідні фенілалкіламіну (верапаміл-ізоптин, фіноптин).
2. Похідні дигідропіридину (ніфедипін — коринфар, адалат, фенігідин, амлодипін, сензит, ісрадипін, нікардипін, нісолдипін, нітрендипін, форидон).
3. Похідні бензотіазепіну (дилтіазем).
4. Похідні дифенілалкіламіну (цинари-зин, флунаризин).
Вибірковість дії АК на серце і периферичні судини лягла у основу класифікації Singh:
– «кардіоселективні» (cardioselective) або «брадікардитичні» (heart ratelowering)АК (похідні верапаміла та дилтіазема), які мають негативну іно-,
хроно- та дромотропну дію та можуть знижувати скоротливу здатність міокарда, зменшувати ЧСС і уповільнювати передсердно-шлуночкову провідність;
– «вазоселективні» (vasoselecting) або «вазодилатуючі» (vasodilating) АК (по-
хідні ніфедипіна) не мають клінічно значимої дії на функцію синусового вузла і передсердно-шлуночкову провідність.
Залежно від етапу впровадження в медичну практику антагоністи кальцію поділяють на препарати:
1. Першого покоління (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем).
2. Другого покоління — це препаратиз повільним вивільненням діючої речовини з лікарської форми.
3. Третього покоління — препарати нової хімічної структури (амлодипін, фелодипін, лацидипін).
Класифікація за тривалістю дії
За тривалістю дії АК розділяють на чотири групи:
– короткої дії (6-8 год) – необхідно приймати 3-4 рази на добу (верапаміл,
дилтіазем, ніфедипін, нікардипін та ін.);
– із середньою тривалістю дії (8-18 год) – необхідно приймати 2 рази на добу(ісрадипін, фелодипін та ін.);
– тривалої дії – необхідно приймати 1 раз на добу (ретардні форми верапаміла,дилтіазема, ісрадипіна, ніфедипіна та фелодипіна);
– надтривалої дії – з ефектом 24-36 год (амлодипін).
Фармакокінетика
Загальною властивістю АК є ліпофільність та, відповідно, гарна всмоктуваність у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) 90-100 %. Єдиний шлях елімінації із організму – метаболізм у печінці, де вони перетворюються на неактивні метаболіти, а потім виводяться через нирки і ШКТ. У крові АК на 85-99 % знаходяться у зв язку з альбумінами. Цими фармакокінетичними властивостями пояснюється уповільнення з
віком людини виведення АК із організму, тому в осіб старше 60 років їх разову дозу або кратність прийому рекомендується зменшувати.
Фармакодинаміка
Основною фармакологічною дією АК є здатність блокувати транспорт іонів кальцію всередину клітини через потенціалзалежні «повільні» L-кальцієві канали та стримувати їх вхід у клітину в фазу деполяризації кардіоміоцитів і гладком’язових судинних клітин. Іони кальцію сприяють взаємодії електричних і механічних процесів у кардіоміоцитах і гладком’язових клітинах судин, проникнення яких у клітину через«повільні» L-канали стимулює вивільнення із депо власного внутрішньоклітинного
кальцію, необхідного для скорочення міофібрил. Головною фармакологічною властивістю АК є системна вазодилатація. Послаблюючи гладку мускулатуру судин, вони знижують артеріальний тиск (АТ) і загальний периферичний судинний опір (ЗПСО). «Кардіоселектівні» АК також знижують скоротливу здатність міокарда, зменшують ЧСС, пригнічують автоматизм синусового вузла і уповільнюють АВ-проведення, що не властиво «вазоселективним» АК. У результаті гальмування повільного деполяризуючого потоку кальцію у клітини збудливих тканин АК пригнічують формування потенціалу дії і роз’єднують процес «збудження-скорочення», що лежить в основі їх антиаритмічної дії.
Основними фармакодинамічними діями АК є гіпотензивна, антиангінальна та антиаритмічна.
Показання до застосування АК:
– Артеріальна гіпертензія:
АГ (моно- та комбінована терапія).
Ізольована систолічна АГ у осіб похилого віку.
АГ із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворю-
вання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).
– Ішемічна хвороба серця:
Вазоспастична стенокардія (варіантна форма, стенокардія Принцметала).
Стабільна стенокардія напруги.
Стабільна стенокардія напруги у поєднанні з надшлуночковими тахіарит-
міями.
Гострий інфаркт міокарда без зубця Q.
ІХС із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворю-
вання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).
– Надшлуночкові тахіаритмії (верапаміл, дилтіазем):
Купірування пароксизмів надшлуночкової тахікардії (тахікардії з вузьким
QRS комплексом < 0,12 с).
Контроль ЧСС при фібриляції і тріпотінні передсердь.
Побічні дії
Побічні дії АК безпосередньо пов’язані з їх фармакологічними властивостями:
– З вазодилатацією (головний біль, запаморочення, приливи крові до обличчя,серцебиття, периферичні набряки, скороминуча гіпотонія) – більш притаманні для похідних дигідропіридина короткої дії.
– З негативною інотропною дією (серцева недостатність) – при використанні
верапаміла і, у меншій мірі, дилтіазема.
– З порушенням провідності серця (брадикардія, синоатріальна блокада, порушення АВ-провідності, асистолія) – при використанні верапаміла і дилтіазема.
– З порушеннями функції ШКТ (закреп, діарея, нудота, блювота та ін.) – частіше зустрічаються у хворих похилого віку при лікуванні верапамілом.
– З порушеннями метаболізму (погіршення вуглеводного обміну) – при ліку-
ванні ніфедипіном.
– З фармакокінетичною і фармакодинамічною взаємодією АК з іншими лікарськими препаратами (дігоксином, циметидином, теофіліном, ріфампіцином,бета-блокаторами, вазодилататорами та ін.).
Протипоказання
Абсолютні:
– Артеріальна гіпотензія (САТ нижче 90 мм рт. ст.).
– Гострий інфаркт міокарда (перші 1-2 тижні).
– Систолічна дисфункція лівого шлуночку (клінічні і рентгенологічні ознаки застою у малому і/або великому колах кровообігу, фракція викиду лівого шлуночку менше 40 %).
– Важкий аортальний стеноз.
– Синдром слабкості синусового вузла.
– Синусова брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв).
– АВ-блокада II-III ст.
– WPW-синдром з антероградним проведенням за додатковими шляхами.
– Вагітність (перший триместр) і грудне вигодовування.
Відносні:
– Вагітність (пізні терміни).
– Цироз печінки.
– Ниркова недостатність.
– Гіпертрофічна кардіоміопатія з вираженою обструкцією.
Взаємодія АК з іншими лікарськими засобами
АК часто використовуються в комбінованій терапії. Дигідропіридинові АК можна поєднувати з рештою препаратів, рекомендованих для лікування АГ (діуретики,бета-адреноблокатори (БАБ), інгібітори АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензинуII (БРА)). Особливо ефективне поєднання з БАБ. При цьому відбувається потенціювання гемодинамічних ефектів кожного з препаратів і посилення антигіпертензивної дії. БАБ перешкоджають активації симпато-адреналової системи та розвитку тахікардії, яка можлива при лікуванні дигідропіридиновими АК, і зменшують вірогідність розвитку периферичних набряків. Найбільш ефективна комбінація АК і БАБ у пацієнтів із АГ та ІХС, а також при рефрактерній до монотерапії тяжкій АГ. Необхідно пам’ятати, що поєднання БАБ із верапамілом може привести до брадикардії і важкого порушення провідності.
Ефективна комбінація АК з інгібіторами АПФ або БРА. Окрім посилення гіпотензивного ефекту вона має виражену органопротективну дію і метаболічну нейтральністю, що дозволяє використовувати її у пацієнтів з порушеннями ліпідного,вуглеводного і пурінового обміну. Інгібітори АПФ і БРА зменшують вірогідність розвитку периферичних набряків – найбільш частого небажаного ефекту АК.
Тіазидні та «петлеві» діуретики, БАБ, інгібітори АПФ і нітрати підсилюють
антиангінальний і антигіпертензивний ефекти АК. Таким самим чином діють
аміодарон, хінідін, альфа 1-адреноблокатори і антипсихотичні лікарські засоби(нейролептики).
Антигіпертензивний ефект АК послаблюють нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), особливо індометацин (затримка натрію і блокада синтезу простагландинів нирками), альфа-адреностимулятори, естрогени (затримка натрію), симпатоміметики та препарати кальцію.
При сумісному застосуванні АК із препаратами літію можливе посилення нейротоксичності (нудота, блювота, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах).
Прокаїнамід, хінідін та інші лікарські засоби, що викликають подовження інтервалу QT, підсилюють негативний інотропний ефект і можуть підвищувати ризик значного подовження інтервалу QT.
ПРЕПАРАТИ РІЗНИХ ХІМІЧНИХ ГРУП
Аміодарон (кордарон) крім антиангінальної має протиаритмічну дію.
Фармакокінетика. Аміодарон добре абсорбується при застосуванні всередину, метаболізується в печінці, виводиться головним чином з фекаліями, кумулює.
Фармакодинаміка. Механізм дії переважно пов'язаний з блокадою йонних каналів мембран кардіоміоцитів (головним чином калієвих, частково кальцієвих, натрієвих) , антиангінальний ефект також зумовлений його неспецифічним антагонізмом з β- і α- адрено- та глюкагоновими рецепторами. Препарат знижує роботу серця, сприяє більш економній витраті енергетичних матеріалів без істотних змін скоротливості міокарда та хвилинного об'єму серця, підвищує вінцевий кровообіг, знижує частоту скорочень серця (внаслідок дії на пазухово-передсердний вузол) і потребу міокарда в кисні, загальний периферичний судинний опір та артеріальний тиск. Антиаритмічний ефект реалізується завдяки зменшенню адренергічного впливу на міокард, а також антитироїдній дії.
Показання: профілактика нападів стенокардії, профілактика і лікування пароксизмальних порушень ритму серця, екстрасистолії.
Протипоказання: брадикардія, вагітність, артеріальна гіпотензія, шок, гіпо-та гіпертироз, підвищення чутливості до йоду, годування груддю.
Побічна дія: У випадках тривалого застосування у окремих хворих спостері-гаються відкладання в епітелії рогівки очей ліпофусцину, порушення функції щитоподібної залози, брадикардія, артеріальна гіпотензія, порушення фунції печінки.
Молсидомін (корватон) виявляє антиангінальний ефект через 2 — 10 хв, тривалість його близько 5 год. Добре абсорбується. Виводиться переважно нирками. Антиангінальний механізм подібний до механізму дії нітрогліцерину, але до молсидоміну не розвивається толерантність, оскільки для реалізації антиангінального ефекту не потребується взаємодії з SH-групами білків. Препарат належить до пролікарських засобів. В організмі він поступово перетворюється на N0, що і зумовлює антиангінальний ефект. Зменшує навантаження на серце внаслідок зниження периферичного венозного та артеріального опору судин, діастолічного тиску у лівому шлуночку, навантаження на стінки міокарда. Внаслідок цього знижується потреба в кисні. Паралельно молсидомін підвищує вінцевий колатеральний кровообіг, чинить антиангінальний вплив і підвищує толерантність до фізичних навантажень.
Показання: профілактика і зняття нападів стенокардії, лікування хворих з недостатністю серця.
Протипоказання: кардіогенний шок, артеріальна гіпотензія.
Побічна дія: ортостатична артеріальна гіпотензія, головний біль, гіперемія лиця, нудота.
Блокатори бета-адренергічних рецепторів: володіють чотирма різними особливостями: 1) (-блокуючим ефектом, характерним для всіх бета-блокаторів; 2) (-стимулюючим ефектом, або так званою внутрішньою симпатоміметичною активністю; 3) мембраностабілізуючим (хініноподібним) ефектом;4) кардіоселективним ефектом, що проявляється специфічним впливом на(1-адренорецептори (серця).
І. Неселективні:
ВСА (–): надолол, пропранолол, соталол, тимолол, хлоранолол
ВСА (+): окспренолол, піндолол, пенбутолол, бопіндолол
ІІ. Селективні:
ВСА (–): атенолол, бісопролол, метопролол (вазокардин), есмолол, бетаксолол (локрен 10-20 мг), корвітол, небіволол (небілет), флестонол, талінолол
ВСА (+): ацебутолол, целіпролол, беванитолол.
ІІІ. З α-блокуючою активністю: лабетолол, буциндолол, карведілол, проксодолол.
Фармакокінетика
БАБ приймаються перорально або вводяться парентерально (метопролол, пропранолол, есмолол). Більшість БАБ при прийомі всередину швидко і добре (70-90 %) всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Фармакокінетичні особливості БАБ залежать також від їх здатності розчинятися у жирах або воді.
Ліпофільні БАБ (бетаксолол, метопролол, пропранолол та ін.) швидко і майже повністю (більше 90 %) всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони метаболізуються у печінці 80-100 %. Основний шлях елімінації ліпофільних БАБ слід враховувати при їх призначенні хворим із порушеною функцією печінки. Так, разові дози чи кратність прийому ліпофільних БАБ необхідно зменшувати у хворих похилого віку, з цирозом печінки або серцевою недостатністю, а також при сумісному застосуванні з лікарськими засобами, що гальмують активність мікросомальних ферментів печінки (наприклад, із циметидином або хлорпромазином).
Гідрофільні БАБ (атенолол, надолол, соталол та ін.) мають більший Т1/2, ніж
ліпофільні, не повністю 30-70 % і нерівномірно всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони у незначному ступені 0-20 % метаболізуються у печінці. Як правило, гідрофільні БАБ виводяться нирками з сечею у незмінному вигляді (40-70 %) або у вигляді метаболітів.
При їх дозуванні слід брати до уваги функцію нирок. У хворих з низькою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) (менше 30-50 мл/хв) добову дозу гідрофільних препаратів необхідно зменшувати. З іншого боку, фармакокінетика гідрофільних БАБ (на відміну від ліпофільних препаратів) не змінюється у злісних курців і при сумісному застосуванні з барбітуратами, фенітоіном і рифампіцином. Гідрофільні БАБ проникають через гематоенцефалічний бар’єр гірше, ніж ліпофільні. Тому іноді вважають, що вони рідше викликають побічні ефекти з боку центральної нервової системи (ЦНС)
(загальна слабкість, сонливість, безсоння, кошмарні сновидіння, депресія і т. ін.).
Деякі БАБ розчиняються як у жирах, так і у воді. Жиро-водорозчинні (амфофільні) БАБ (бісопролол) мають два основні шляхи елімінації із організму – печінковий метаболізм і ниркова екскреція. Від 40 до 60 % дози амфофільного препарату, що всмокталася у ШКТ, метаболізується у печінці, інша частини виводиться нирками у незміненому вигляді. Більшість БАБ добре зв’язується з білками плазми (80-95 %).
Фармакодинаміка
БАБ, блокуючи бета-адренорецептори (75 % бета-1- і 25 % бета-2-адренорецепторів), зменшують стимульоване катехоламінами утворення цАМФ із АТФ, внаслідок чого знижують внутрішньоклітинне надходження Ca2+ і надають негативну хроно-,дромо-, батмо- та інотропну дію (зменшується ЧСС, пригнічується провідність і збудливість, знижується скоротливість міокарда). При прийомі БАБ загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) у перші 24 год збільшується (у результаті зворотного зростання активності альфа-адренорецепторів і усунення стимуляції бета2-адренорецепторів судин скелетних м’язів), але через 1-3 доби повертається до попереднього рівня і знижується у подальшому тільки при тривалому призначенні.
Гіпотензивний ефект БАБ пов’язаний із зменшенням хвилинного об’єму крові (ХОК), симпатичною стимуляцією периферичних судин, зниженням активності РАС, чутливості барорецепторів дуги аорти (не відбувається посилення їх активності у відповідь на зниження АТ) і впливом на ЦНС. Він досягає максимуму до кінця 2-3-го тижня. Виключення складає есмолол (бета-1-селективный блокатор ультракороткої дії), який використовується при лікуванні гіпертензивних кризів і гострих коронарних синдромів.
Тривалий прийом БАБ зменшує гіпертрофію лівого шлуночку (ЛШ), гальмує
вільнорадикальні процеси і перекисне окислення ліпідів. Особливий спектр активності має небіволол, який разом з високовиборчою блокадою бета-1-адренорецепторів модулює вивільнення ендотеліального вазодилатучого чинника – оксиду азоту (NO).
Антиангінальна дія БАБ обумовлена зниженням потреби міокарда в кисні (за
рахунок негативного хроно- та інотропного ефекту). Зменшення ЧСС веде до подовження діастоли та поліпшення перфузії міокарда. При цьому за рахунок підвищення кінцевого діастолічного тиску ЛШ і збільшення розтягнення м’язових волокон шлуночків може підвищуватися потреба в кисні, особливо у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН).
Відповідно до класифікації антиаритмічних засобів, БАБ відносять до препаратів
II групи. Антиаритмічний ефект обумовлений усуненням аритмогенних чинників (тахікардії, підвищеної активності симпатичної нервової системи, збільшеного вмісту цАМФ, АГ), зменшенням швидкості спонтанного збудження синусового й ектопічного водіїв ритму та уповільненням АВ-проведення. Пригнічення проведення імпульсів
відбувається переважно в антероградному та в меншій мірі у ретроградному напрямах через АВ-вузол і за додатковими шляхами. Зменшення проявів ішемії міокарда відбувається за рахунок зниження потреби у кисні. Бронхообструктивний ефект неселективних БАБ обумовлений блокадою бета-2-адренорецепторів бронхів. Зазвичай БАБ мало впливають на функцію легенів, але ухворих бронхіальною астмою і хронічними обструктивними захворюваннями легенів(ХОЗЛ) можуть приводити до загрозливого для життя бронхоспазму. Кардіоселективні БАБ або бета-адреноблокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю рідше
викликають такі ускладнення, але їх, тим не менше, також слід використовувати з обережністю у пацієнтів зі схильністю до бронхоспазму.
Метаболічні ефекти БАБ також опосередковані блокадою бета-адренорецепторів.
Ці препарати впливають на метаболізм вуглеводів та жирів. Блокуючи бета2-адренорецептори бета-клітин підшлункової залози, вони зменшують секрецію інсуліну та підвищують базальний рівень глюкози. У осіб без порушень вуглеводного обміну ці зміни не викликають клінічних наслідків. Проте при цукровому діабеті БАБ можуть маскувати симптоми гіпоглікемії та приводити до розвитку серйозних ускладнень.
Здатність БАБ попереджати розвиток головного болю судинного ґенезу обумовлена зменшенням ступеню розширення церебральних артерій унаслідок бета-адрено-блокади судинних рецепторів, пригніченням, що викликаються катехоламіни, агрегації тромбоцитів і ліполізу, зниженням адгезивності тромбоцитів, запобіганням активації чинників згортання крові під час вивільнення адреналіну, стимуляцією надходження кисню у тканини та зменшенням секреції реніну.
Зменшення тремору при застосуванні БАБ обумовлене переважно блокадою
периферичних бета-2-адренорецепторів.
БАБ підвищують атерогенні властивості крові. Вони підсилюють скорочення матки (спонтанні та викликані лікарськими засобами, що стимулюють міометрій). У великих дозах БАБ викликають седативний ефект.
Основні показання:
– ІХС: стенокардія напруги, нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда;
– АГ, гіпертензивний криз;
– ХСН (у комбінації з діуретиками, інгібіторами АПФ і серцевими глікозидами);
– порушення ритму – синусова тахікардія, шлуночкова і суправентрикулярна
аритмії (у т. ч. надшлуночкова тахікардія, фібриляція і тріпотіння передсердь,
шлуночкова екстрасистолія, аритмії на тлі пролапсу мітрального клапана),
вроджений синдром подовженого інтервалу QT;
– ендокринні захворювання: тиреотоксикоз, гіперпаратіреоз;
– захворювання ЦНС: абстинентний синдром, мігрень, тремор (есенціальний,
старечий), стан тривоги;
– захворювання очей: глаукома;
– захворювання печінки: портальна гіпертензія, шлунково-кишкові кровотечі;
– акушерство: посилення пологової діяльності.
Побічні дії
БАБ викликають різноманітні побічні ефекти, що пояснюється присутністю бета-
адренергічних рецепторів в усіх органах і тканинах організму.
Найбільш важливі побічні ефекти БАБ:
– виражена синусова брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв);
– синдром слабкості синусового вузла;
– АВ-блокада II-III ступеня;
– хронічна серцева недостатність;
– артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 100 мм рт. ст.);
– загострення бронхіальної астми або іншого обструктивного захворювання
легенів;
– розвиток гіпоглікемії, особливо у хворих цукровим діабетом лабільного пере-
бігу, при одночасному призначенні з інсуліном або пероральними цукрово-
знижуючими препаратами;
– порушення ліпідного обміну: підвищення концентрації тригліцеридів і зни-
ження ліпопротеїдів високої щільності;– порушення статевої функції у чоловіків (частота 11-28 % при тривалому застосуванні неселективного БАБ пропранолола);
– загострення тяжкої переміжної кульгавості (наявність болю у спокої), синдро-
му Рейно та у поодиноких випадках – спонтанної (вазоспастичної) стено-
кардії;
– несприятливі ефекти на ЦНС у осіб літнього віку – сонливість, безсоння,
кошмарні сновидіння, галюцинації, психічна депресія;
– синдром відміни.
Абсолютні протипоказання:
– виражена синусова брадикардія (ЧСС у спокої менше 50 уд/хв);
– синдром слабкості синусового вузла;
– АВ-блокада II-III ступеня (окрім хворих із штучним водієм ритму серця);
– кардіогенний шок;
– декомпенсація хронічної серцевої недостатності, набряк легенів;
– артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 110 мм рт. ст.);
– бронхіальна астма, ХОЗЛ.
Відносні протипоказання:
– порушення периферичного кровообігу (облітеруючі захворювання артерій
нижніх кінцівок, синдром Рейно);
– цукровий діабет.
У всіх цих випадках перевага високоселективним БАБ. Із обережністю застосовують БАБ при депресивних станах і феохромоцитомі.
Взаємодія БАБ з іншими лікарськими засобами
БАБ сумісні з більшістю препаратів, що використовуються у кардіологічній
практиці. Вони потенціюють дію інших гіпотензивних засобів, добре поєднуючись із
діуретиками (подовжується термін дії останніх за рахунок пригнічення активності ре-
ніну), інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II. У хворих із стенокардією напруги раціональною є комбінація БАБ з нітратами (при цьому брадикардія,
до якої призводять БАБ, нівелюється тахікардією, що викликається нітратами).
Сумісне застосування БАБ із антиаритмічними препаратами супроводжується
збільшенням гіпотензивного ефекту, брадикардії, блокад проведення.
У малих дозах БАБ можна поєднувати з БКК групи ніфедипіна. Небажано і небез-
печно їх комбінувати з БКК групи верапаміла через взаємне посилення побічних ефектів
(можливий розвиток брадикардії, артеріальної гіпотензії, серцевої недостатності).
Небажано поєднувати БАБ із симпатолітиками (резерпін і препарати з його вміс-
том), оскільки при цьому різко послаблюється симпатичний вплив на міокард, з
М-холіноміметиками (ацеклідин, пілокарпін), антихолінестеразними засобами (прозе-
рін), серцевими глікозидами (небезпека розвитку брадіаритмій, АВ-блокади, асисто-
лії), трициклічними антидепресантами (іміпрамін та ін.) через високу вірогідність
негативних серцево-судинних ефектів, аж до зупинки серця.
БАБ знижують ефект бета-адреноміметиків, антигістамінних засобів, глюко-
кортикоїдів. Не слід комбінувати БАБ із теофіліном (відбувається уповільнення його
біотрансформації у печінці та акумуляція). При призначенні БАБ на тлі прийому інсу-
ліну або пероральних гіпоглікемічних засобів необхідні особлива обережність і конт-
роль глікемії.
Гіпотензивний ефект БАБ знижується на фоні прийому НПЗП, особливо індоме-
тацину (найімовірніше, за рахунок пригнічення синтезу простацикліну в судинах і/або
унаслідок затримки натрію і рідини).
Ивабрадин:
Ивабрадин действует путем селективного и специфического ингибирования f-каналов синусового узла сердца, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и снижает ЧСС. Ивабрадин действует только на уровне синусового узла и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократительность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин не изменяет показатель QT -корригированный.
Ивабрадин также может взаимодействовать с h-каналами сетчатки, которые по структуре сходны с f-каналами синусового узла сердца. Это может приводить к временному нарушению световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Триггерные факторы (резкая смена освещения), частичное ингибирование h-каналов обуславливают возможность развития фотопсии (нежелательных транзиторных нарушений зрения в ограниченной зоне визуального поля).
Основной фармакодинамической особенностью ивабрадина у людей является специфическое снижение исключительно ЧСС. При применении обычной рекомендованной дозы (5 или 7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 ударов в 1 мин (в зависимости от исходной ЧСС) в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом.
Фармакокинетика: После перорального применения ивабрадин быстро высвобождается, хорошо растворяется (>10 мг/мл). Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Биодоступность ивабрадина составляет приблизительно 40%. Употребление пищи не влияет на скорость абсорбции и концентрацию ивабрадина. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови при длительном применении препарата в рекомендованной начальной дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл. Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации — 10нг/мл. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохромов P450 3A 4 (CYP 3A 4 ). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18 982), его концентрация составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида, и он имеет такие же фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохромов CYP 3A 4 . Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP 3A 4 , не активирует и не ингибирует его, таким образом, достоверно не будет изменять метаболизм CYP 3A 4 или его концентрацию в плазме крови. И, наоборот, ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 могут значительным образом повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови. Период полувыведения ивабрадина — 2 ч, эффективный период полувыведения — 11 ч. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин. Почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов и незначительного количества неизмененного активного вещества происходит в равной мере с мочой и калом. Приблизительно 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания к применению: Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и с противопоказаниями или ограничениями к применению β-адреноблокаторов.
Противопоказания: Ивабрадин нельзя назначать для предупреждения возникновения и лечения аритмий. Если во время лечениям ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), лечение ивабрадином нецелесообразно.
Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые нарушают функцию синусового узла.
В состав препарата входит лактоза, поэтому не следует назначать его пациентам с врожденной непереносимостью галактозы , синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа.
Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта (в связи с отсутствием клинических данных).
Ивабрадин не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.
Пациентам с AV-блокадой II степени.
Не рекомендуется назначать ивабрадин пациентам с ЧСС<60 уд/мин в состоянии покоя. Если во время лечения ЧСС становится меньше 50 ударов в минуту, или пациент ощущает симптомы, которые являются следствием брадикардии ( Головокружение , слабость, гипотензия), необходимо снизить дозу методом титрования, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5 мг ( 1 / 2 таблетки препарата Кораксан 5мг) 2 раза в сутки. В случае сохранения ЧСС ниже 50 ударов в минуту применение ивабрадина необходимо прекратить.
С осторожностью: Применять у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка.
Пациентам с сердечной недостаточностью II функционального класса по NYHA (в связи с отсутствием достаточного количества данных).
Пациентам с гипотензией легкой и умеренной степени тяжести (в связи с отсутствием достаточного количества данных).
Пациентам с пигментным ретинитом.
Пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью .
Побочные действия: Нарушения зрения, нечеткость зрения, брадикардия, АV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия, очень редко возможно возникновение усиленного сердцебиения и наджелудочковой экстрасистолии. Со стороны ЖКТ - редко возможно возникновение тошноты , запора или диареи. Со стороны ЦНС-возможно возникновение головной боли (в первые месяцы применения), Головокружение (достоверно связано с брадикардией). Со стороны лабораторных показателей-редко возможно повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в плазме крови , эозинофилия.
Фармакодинамические взаимодействия
Ивабрадин не рекомендуется применять в комбинации с препаратами, которые удлиняют интервал Q-T, а именно: -кардиологические препараты ( хинидин , дизопирамид , бепридил, соталол , ибутилид, амиодарон ); -прочие препараты, которые удлиняют интервал Q-T (пимозид, зипразидон, сертиндол , мефлохин , галофантрин, пентамидин, цизаприд , эритромицин в/в). Удлинение интервала Q-T , возникающее в результате применения вышеуказанных препаратов, может увеличиваться вследствие урежения ЧСС. Следует применять с осторожностью.
Не рекомендуется к применению в комбинации
Ингибиторы CYP 3A 4 умеренного действия. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила не рекомендуется.
Применять с осторожностью
Другие ингибиторы CYP 3A 4 умеренного действия ( флуконазол и прочие). Лечение ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.
Не рекомендуется употребление грейпфрутового сока во время лечения ивабрадином. Грейпфрутовый сок может вызывать увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови и усиление эффекта относительно уменьшения ЧСС.
Стимуляторы CYP 3A 4 , такие как рифампицин , барбитураты, фенитоин , трава зверобоя (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации ивабрадина, и потому может возникнуть потребность в коррекции дозы ивабрадина.