Определение

ДКМП — заболевание сердечной мышцы, характеризующееся дилатацией и систолической дисфункцией ЛЖ при отсутствии нарушений наполнения (гипертензия, клапанные пороки) или ИБС, способных вызвать глобальное ухудшение систолической дисфункции. Может также присутствовать дилатация и дисфункция ПЖ, однако это не обязательно для постановки диагноза.

Этиология

Этиология ДКМП окончательно не установлена. Многие исследователи придерживаются полиэтиологической гипотезы происхождения заболевания — описано достаточно случаев развития ДКМП, являющейся конечным результатом различных патологических процессов. Выделяют идиопатическую, семейную (или генетическую), вирусную (и/или иммунную) и ассоциированную с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями ДКМП. Идиопатическая ДКМП, которая является первичным заболеванием миокарда неизвестной причины, развивается у 40% больных. Семейная ДКМП главным образом ассоциируется с мутациями в генах цитоскелета и экстрацеллюлярного матрикса. В последнее время достигнут значительный прогресс в области молекулярной генетики ДКМП. У 20% больных заболевание наследуется или имеются указания в семейном анамнезе. При наследственных формах установлен аутосомно доминантный, аутосомно-рецессивный, а также связанный с Х-хромосомой гена или митохондриальной трансмиссией тип наследования. Мутации выявлены в генах кардиомиоцитов, которые кодируют контрактильные белки или их регулирующие элементы, включая компоненты саркомера, цитоскелета, а также различные механизмы, обеспечивающие сопряжение процессов возбуждения — сокращения, бета адренергические пути проведения и процессы, приводящие к дефициту энергетических механизмов, в том числе мутации митохондрий,метаболизм гликогена, обмен кальция, а также транскрипторную регуляцию. Возникновение ДКМП связывают с вариантами мутаций гена актина, важное значение также отводится патологии гена белка дистрофина, входящего в состав комплекса, связывающего мышечный цитоскелет кардиомиоцита с экстрацеллюлярным матриксом. Результаты исследования CARDIGENE (1999) свидетельствуют, что при ДКМП имеют значение генетические нарушения путей эндотелина и полиморфизм гена эндотелиновых рецепторов типа А — первый идентифицированный генетический фактор риска развития заболевания. Существует вирусно-иммунологическая теория возникновения ДКМП. При ДКМП выявлен ряд нарушений иммунной регуляции, включая гуморальную и клеточную аутоиммунную реактивность по отношению к миоцитам, снижение содержания и клеточной активности естественных киллеров и отклонения в деятель- ности супрессорных клеток. Наличие нарушений иммунной регуляции и множества антимиокардиальных антител при ДКМП согласуется с этой гипотезой: при иммунологическом исследовании повышение титров антител к вирусу Коксаки В3 выявляли у 40% больных с ДКМП и только у 2% — в группе здоровых лиц, при этом в эндомиокардиальных биоптатах не определяли признаков миокардита. У 50% больных ДКМП выявляют антитела к миокарду, у 49% — антиинтерфибриллярные антитела, у 30% — сенсибилизацию к сердечному антигену. Активация аутоиммунных процессов приводит к образованию антител к миозину и β1-адрено рецепторам. Причиной угнетения активности естественных киллеров может служить первичное нарушение их созревания, детерминированное антигенами системы HLA, у больных с ДКМП чащевсего выявляют гаплотипы HLA B27, HLA A2, HLA DQ4 и HLA DR4, что указывает на наслед ственную предрасположенность к заболеванию и свидетельствует о возможной его иммунной основе. Несмотря на выявление нарушений гуморального иммунитета, в целом вирусноинфек ционно-аутоиммунная гипотеза на сегодня остается недоказанной.
 

Патогенез

Патогенез ДКМП следует прежде всего рассматривать на молекулярном уровне, поскольку нарушается экс прессия генов, приводящая к из менению фенотипа. Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе развития заболевания: одиночный генный дефект; полиморфные изменения генов-модификаторов (в гене АПФ и других компонентах РААС и β2-адренергических рецепторах); нарушение экспрессии нормальных генов, кодирующих белки, которые регулируют сократительную функцию сердца или формируют структуру его полостей. Мутации генов, кодирующих белки внекле точного матрикса, могут служить причиной ослаб ления механической взаимосвязи между последним и кардиомиоцитами, возможным следствием чего является прогрессирующая дилатация сердца. В оставшихся кардиомиоцитах происходит повреждение внутриклеточных органелл, в том числе и отвечающих за энергетику клетки. Вследствие этого быстро расщепляется АТФ, что ведет не только к нарушению процесса сокращения, но и к контрактуре миокарда в результате нехватки энергии и кальциевой перегрузки . Определенная роль в развитии фиброза отводится деградации нормального коллагенового матрикса метал ло протеиназами, активация которых происходит вследствие активации провоспалительных цитокинов и экспозиции свободных кислородных радикалов (оксидантного стресса). При повреждении миокарда и дилатации сердца происходит активация различных компенсаторных механизмов, направленных на нормализацию сердечной деятельности . Долговременные компенсаторные механизмы включают развитие гипертрофии оставшихся
жизнеспособных кардиомиоцитов и изменение геометрии камер сердца, что составляет суть ремоделирования ЛЖ. Гипертрофия миокарда не достигает адекватной степени и не соответствует нуждам дилатированного сердца, поскольку сократительная активность гипертрофированного миокарда на единицу массы ниже, чем в здоровом сердце. По степенно происходит изменение геометрии желудочка от нормальной эллипсоидной до сферической формы (ремоделирование) и постепенное преобладание дилатации над гипертрофией его стенки. Сердечный выброс поддерживается тахикардией и бо.льшим объемом диастолического наполнения, который в свою очередь повышает внутримиокардиальное напряжение как в систолу, так и диастолу и увеличивает по требность в кислороде. Эти процессы являются пусковым механизмом активации РААС и стимулируют выделение норадреналина симпатическими терминалями, а также секрецию НУП.Длительная чрезмерная активация РААС
оказывает повреждающее действие, следствием чего является потенцирование активности других нейрогормональных систем, коронарная и системная вазоконстрикция, непосредственное токсическое повреждающее действие ангиотензина II на кардиомиоциты, что приводит к их дисфункции и гибели. Длительная активация САС оказывает ряд негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая повышение потребности в кислороде, уменьшение силы сокращения (вследствие повышения ЧСС), повышение концентрации катехоламинов в плазме крови, снижение
чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам, угнетение функ ции митохондрий, нарушение окислительно-восстановительного равновесия, что опосредуется через β-рецепторы сердца и цАМФ.  В результате нарушений со стороны β-адренергических путей проведения, в значительной мере модулирующих функцию сердца на рецепторном и клеточном уровнях, происходит значительное уменьшение количества и плотности β1-рецепторов в пораженном сердце, тогда как плотность β2-рецепторов остается практически без изменений. В совокупности с повышением концентрации блокирующих G-протеинов и усилением процессов β-рецепторного фосфорилирования эти изменения усугубляют нарушения сократительной функции пораженного миокарда. Активация нейрогормонов, цитокинов, перестройка биомеханики миокарда обусловливают изменение генной экспрессии, гибель кардиомиоцитов, клеточное ремоделирование, что в свою очередь является причиной дисфункции миокарда и его ремоделирования. Возможно, определенный генотип изначально приводит к активации нейрогормонов и цитокинов. Большую роль играют эндотелин-1 и ФНО-α. Нарушение насосной функции сердца при ДКМП может быть обусловлено уменьшением количества самих кардиомиоцитов. Активация процессов, связанных с механическим перерастяжением стенок пораженного сердца, с эффектами системы нейрогуморальной регуляции и цитокинами отражается в прогрессирующей потере контрактильных элементов путем апоптоза и некроза.

Патологическая анатомия

Заболевание характеризуется резкой дилатацией всех полостей сердца, масса сердца может достигать 1000 г и более. В полостях предсердий и желудочков часто (при вскрытии >50%) выявляют пристеночные тромбы. АV-отверстие значительно растянуто, створки клапана слегка белесоваты, удлинены, как и сухожильные нити. Сосочковые мышцы гипертрофированы, часто резко склерозированы. Микроскопически специфических изменений нет, определяют неравномерную гипертрофию кардиомиоцитов с большими неправильной формы ядрами, также заметна очаговая жировая дистрофия мышечных волокон, дезорганизация миофибрилл, потеря миофиламентов, миоцитолиз, коллапс стромы, интерстициальный фиброз. Вновь образуемые коллагеновые структуры характеризуются извращенным соотношением между типами коллагена и нарушением архитектоники взаиморасположения волокон. При ДКМП выявляют преобладание колла генов I+III типа, умеренное содержание коллагена VI типа и сниженное содержание коллагена IV типа. Отмечают выраженные дегенеративные и некробиотические изменения кардиомиоцитов (исчезновение поперечной исчерченности, вакуолизация ядер, некроз, умеренное содержание гликогена). Нередко определяют воспалительные инфильтраты, при гистологическом исследовании биоптатов миокарда в интерстициальной ткани мио карда насчитывают от 5 до 10 лимфоцитов при увеличении в 400 или 200 раз соответственно.

Клиническая картина

Доминирующим клиническим симптомом является нарастающая СН. Как правило, ранние стадии заболевания выявляют случайно при профилактическом рентгенологическом или эхоКГ-исследовании. Период от появления первых симптомов до возникновения развернутой клинической картины составляет обычно 2 года. Клинические симптомы обусловлены дисфункцией левого, правого или обоих желудочков. У ⅓ больных возможна боль за грудиной, нередко — различные нарушения ритма, характерными являются эпизоды тромбоэмболии сосудов большого и малого круга кровообращения. При прогрессировании заболевания и появлении декомпенсации симптомы в общем характерны для СН.

Диагностика

На ЭКГ специфичных признаков нет, могут выявляться нарушения внутрижелудочковой проводимости, блокада левой ножки пучка Гиса, снижение вольтажа зубца R, возможны нарушения ритма сердца, в том числе экстрасистолическая аритмия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция предсердий. По данным суточного мониторирования ЭКГ часто выявляют тяжелые желудочковые нарушения ритма, не определяемые при обычной регистрации ЭКГ. При рентгенологическом исследовании выявляют кардиомегалию, застойные изменения в малом круге кровообращения . ЭхоКГ является основным методом диагностики, с помощью которой определяют размеры ЛЖ, степень повышения конечного диастолического давления, нарушения его си столической и диастолической функ ции. У больных с ДКМП отмечают выраженную дилатацию ЛЖ .и левого предсердия , толщина стенок нормальная или уменьшена. Важным является также определение наличия дилатации ПЖ, измерение систолического давления в ПЖ по степени трикуспидальной регургитации с помощью допплеровского исследования. Часто выявляют внутриполостные тромбы.

Данные иммунологических исследований свидетельствуют о достоверном снижении активности естественных киллеров, повышении уровня ФНО-α по сравнению со здоровыми лицами, а также о наличии специфических циркулирующих антител, которые являются важными маркерами ДКМП: антимиозиновые антитела(к тяжелым цепям α- и β-миозина), антимитохондриальные антитела (к М7, к адениннуклеотидному транслокатору — ферменту внутренней мембраны митохондрий сердца, осуществляющему перенос АТФ и АДФ между цитоплазмой кардиомиоцитов и матриксом этих органелл), антитела к β-адренорецепторам. При проведении прижизненной биопсии миокарда выявляют неспецифические дегенеративные изменения различной степени, миоцитолиз, очаги некроза. Характерные морфологические признаки ДКМП при гистологическом исследовании отсутствуют. Как правило, выявляют множественные очаги фиброзного замещения миокарда, иногда воспалительные инфильтраты. При радионуклидной вентрикулографии определяют расширение полостей сердца, нарушение локальной сократимости на фоне диффузного
снижения сократимости миокарда, значительное снижение ФВ ЛЖ и ПЖ. При сцинтиграфии миокарда с 201Tl выявляют диффузные и очаговые дефекты накопления изотопа. При сцинтиграфии миокарда с 67Gl изотоп накапливается в воспалительных очагах при мио кардите и не накапливается при ДКМП.Катетеризацию полостей сердца проводят, если диагноз остается под сомнением пос ле неинвазивного исследования. Сердечный выброс может быть нормальным или сниженным, ФВ снижена, на ангиограмме отмечается диффузный гипо кинез. Повышение конечно-диастолического давления в ЛЖ отмечают в поздних стадиях заболевания. Во время катетеризации можно произвести биопсию миокарда из каждого желудочка. Диагностические критерии ДКМП включают подтверждающие и исключающие признаки. К подтверждающим признакам относят прогрессирующую недостаточность кровообращения, резистент ную к лечению; кардиомегалию с наличием относительной недостаточности митрального и трехстворчатого клапанов; тромбоэмболический синдром; нарушения ритма и проводимости; относительно молодой возраст; отсутствие признаков воспалительного процесса; отсутствие связи заболевания с инфекционным или каким-либо другим этиологическим фактором. К исключающим признакам относят нормальные размеры сердца, наличие ИБС (обструкция >50% просвета основных коронарных артерий), документированную АГ (>160/100 мм рт. ст.), врожденные пороки серд ца и приобретенные изменения клапанного аппарата сердца, указания в анамнезе на хроническое употребление алкоголя (>40 г в день для женщин и >80 г в день для мужчин в тече ние свыше 5 лет) с ремиссией алкогольной кардиомио патии после 6 мес абстиненции, системные заболевания, поражения перикарда.

Руководство по кардиологии/под ред. В.Н. Коваленко. 2008 . 1424 с.:
В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай  cтр 1012