Амилоидоз – это группа заболеваний, при которых в одном или нескольких органах наблюдают отложение амилоида – особого белка фибриллярной структуры. У человека описаны более 20 различных белков-предшественников амилоида, способных депонироваться в фибриллярном матриксе определенных тканей.
В экономически развитых странах чаще встречаются три основных типа амилоидоза, которые поражают сердце: амилоидоз легких цепей (AL), сенильный системный амилоидоз (SSA) и семейный амилоидоз (FAP), последний чаще всего является результатом мутации транстиретина. В развивающихся странах более распространен вторичный амилоидоз (АА), возникающий как следствие хронических инфекций и их неэффективного лечения. У лиц пожилого возраста встречается изолированный амилоидоз предсердий (IAA). Гораздо реже наблюдают варианты амилоидоза, не связанные с мутацией транстиретина: их причиной могут быть мутации фибриногена, апопротеина и джелсолина . Некоторые ученые выделяют амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом. Эти редкие типы заболевания могут привести к значительному поражению сердца. Сердце – это доминирующий орган-мишень при системном амилоидозе, но при некоторых формах заболевания встречается его изолированное поражение. У пациентов с амилоидозом, подтвержденным некардиальной биопсией, вовлечение сердца подтверждается или положительными результатами биопсии миокарда, и/или увеличением толщины стенок левого желудочка – ЛЖ (межжелудочковой перегородки > 12 мм) при отсутствии артериальной гипертензии (АГ) или других возможных причин истинной гипертрофии ЛЖ (10-й Международный симпозиум по амилоидозу, 2004).
Типы амилоида, влияющие на серце:
1 Амилоидоз легких цепей -  AL-амилоидоз (первичный, идиопатический амилоидоз) встречается примерно одинаково часто у мужчин и женщин, как правило, в возрасте старше 50 лет.
В основе развития АL-амилоидоза лежит дефект моноклональных популяций плазматических или В-клеток костного мозга, которые начинают продуцировать аномальный парапротеин, обладающий амилоидогенностью. При этом дискразия плазматических клеток подобна той, которую наблюдают при множественной миеломе, но отличается от нее. Миелома может сопутствовать AL-амилоидозу в 10–15 % случаев как отдельное, параллельное заболевание плазматических клеток и предвещает плохой прогноз. Основные органы-мишени при АL-амилоидозе: сердце (60–90 %), почки (74 %), печень (27 %), периферическая нервная система (22 %) и вегетативная нервная система (18 %). Синдром карпального канала (сдавливание срединного нерва отложениями амилоидных масс в области карпальной связки) встречается в 20 % случаев и может быть первым проявлением заболевания в течение многих лет. При отложении амилоида в сосудах, особенно мелких сосудах миокарда, может появиться симптоматика классической стенокардии напряжения. Наличие амилоидоза сердца указывает на наихудший прогноз по сравнению с поражением других органов.
2 Сенильный системный амилоидоз -белком-предшественником системного сенильного амилоида является немутантный «дикий» (wild-type) транстиретин, который откладывается преимущественно в сердце. Варианты старческого амилоидоза – диффузные интерстициальные фибриллярные отложения в миокарде, мультифокальный массивный амилоидоз миокарда, диффузный интерстициальный сетчатый (псевдогипертрофический) кардиальный амилоидоз, амилоидоз венечных артерий (мультинодулярный стенозирующий коронарный амилоидоз) и амилоидоз аорты. Поражение сердца при старческом амилоидозе клинически часто не проявляется.
3 Наследственный системный амилоидоз (Семейный амилоидоз)– группа аутосомнодоминантных заболеваний, связанных с мутацией в генах белков-предшествеников. Мутантные белки, в отличие от обычных, нестабильны и при определенных условиях могут преципитировать в фибриллярные структуры. Обычно семейный амилоидоз (несмотря на его наследственную природу) проявляется только к середине жизни. Для установления диагноза могут быть полезными семейный анамнез неврологических заболеваний, СН или преждевременной смерти, хотя часто это спонтанные случаи, и в предыдущих поколениях был пропущен или поставлен неправильный диагноз.
4 Неидиопатические и ненаследственные разновидности амилоидоза:
-Изолированный амилоидоз предсердий -в отличие от сенильного амилоидоза, который преимущественно встречается у мужчин, изолированный амилоидоз предсердий чаще наблюдают у пожилых женщин. Причина такого гендерного распределения пока не выяснена. Реже IAA может встречаться у молодых больных с пороками сердца и у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Линейные амилоидные депозиты под эндокардом чаще откладываются в левом предсердии, что может усиливать гетерогенность кардиомиоцитов и способствовать развитию постоянной формы фибрилляции предсердий. Белком-предшественником при IAA выступает предсердный натрийуретический пептид. Данный тип амилоидоза не является системным и не имеет большого клинического значения, за исключением возможного развития мерцательной аритмии. 
- Вторичный амилоидоз - во всем мире один из наиболее распространенных системных амилоидозов. Его развитие часто ассоциируется с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, бронхоэктатическая болезнь, туберкулез, бронхит, лепра, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, опухоли, в том числе гематологические (лимфомы, лимфогранулематоз), хронические заболевания кишечника (болезнь Крона). АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника – специфического острофазового белка (у человека имеется несколько его молекулярных форм), близкого по своим функциональным свойствам к С-реактивному белку, который продуцируется в ответ на воспаление. Это, вероятно, объясняет, почему амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях развивается только у части больных, несмотря на повышенную выработку этого острофазового белка. Среди органов-мишеней АА-амилоидоза чаще поражаются почки, реже – печень, селезенка и кишечник.
- Амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом, развивается у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся в течение длительного времени на гемодиализе. Патогенез связан с отложением β2-микроглобулинов подвида Aβ2М, которые не фильтруются через большинство диализных мембран современного типа и задерживаются в организме. Уровень β2-микроглобулина в сыворотке больных на длительном гемодиализе повышается в 20–70 раз, что служит основой для развития амилоидоза. Белок может накапливается как вследствие нарушения функции почек, так и неэффективного гемодиализа. Основные органы-мишени – кости, периартикулярные ткани, реже отмечают поражение миокарда, перикарда и клапанов сердца. Известно, что трансплантация почек нормализует концентрацию β2-микроглобулина.
Диагностика амилоидоза сердца
Диагностика поражения сердца амилоидозом состоит из трех этапов. На начальном этапе (этап I) следует заподозрить наличие заболевания (что часто может быть затруднено из-за многочисленных, неспецифических и системных симптомов) и гистологически подтвердить присутствие амилоида. Этап II включает в себя подтверждение того, что сердце вовлечено в патологический процесс. И, наконец, необходимо определить точный тип амилоида (этап III), так как от этого зависит лечение и прогноз больного.
I этап: определение наличия амилоидных обложений.  Необходимо помнить, что амилоидоз – это причина набора, на первый взгляд, не связанных между собой симптомов. Классические признаки иногда позволяют заподозрить наличие амилоидоза. Макроглоссия является практически патогномоничной для АL-амилоидоза (при отсутствии акромегалии, микседемы), но встречается только в около 10 % случаев. Периорбитальную пурпуру («глаза енота / панды») – следствие хрупкости сосудов, наряду с более серьезными кровотечениями, наблюдают примерно у трети пациентов с AL-амилоидозом. При этом не следует забывать, что часто повторные петехиальные поражения век и периорбитальной области могут быть вызваны механическим раздражением (трением) кожи вокруг глаз, кашлем или чиханием. Из-за мультисистемной природы AL-амилоидоз может манифестировать целым рядом не связанных между собой расстройств, но выявление поражения нескольких органов и систем позволяют предположить наличие амилоидоза.
Начальные исследования при подозрении на амилоидоз должны включать в себя анализ сыворотки крови и мочи на наличие моноклональных иммуноглобулинов, в дополнение к стандартным анализам крови (общий анализ крови, мочевина, электролиты, печеночные пробы, показатели свертываемости, глюкоза крови, тиреоидные гормоны). В большинстве случаев при рутинном скрининге электрофорез белков сыворотки не выявляет моноклональные группы клеток в связи с небольшим количеством циркулирующих в крови парапротеинов или их фрагментов. Иммунофиксация – гораздо более чувствительный метод, который должен проводиться всем при подозрении на амилоидоз (чувствительность метода при AL-амилоидозе – 71 % (сыворотка) и 84 % (моча)). Тем не менее, даже с иммунофиксацией, в 20 % случаев парапротеины не выявляют.
В настоящее время количественное определение сывороточных κ и λ свободных легких цепей (FLC) стало установленным стандартом в диагностике, прогнозе и последующем наблюдении при AL-амилоидозе. Чувствительность этого теста для выявления парапротеина в 10 раз выше иммунофиксации и, как правило, дает возможность выявить заболевание, даже если результат иммунофиксации отрицательный. И хотя эта методика не специфична для AL-амилоидоза, так как моноклональные FLC обнаруживают примерно у 50 % пациентов с моноклональной гаммапатией и практически у всех больных с миеломой, нормальное количество FLC делает диагноз «AL-амилоидоз» маловероятным
При подозрении на AL-амилоидоз биопсия костного мозга обязательна для определения процента плазматических клеток. Пул моноклональных плазматических клеток регистрируют приблизительно у 84 % пациентов с AL-амилоидозом при использовании иммунофлюоресцентного метода. Значительное повышение числа плазматических клеток в пунктате (> 20 %) свидетельствует о сосуществовании миеломы При отрицательных результатах анализа FLC и биопсии костного мозга, особенно при отсутствии моноклональных групп клеток при иммунофиксации, необходимо начинать поиск других форм амилоидоза. Формальный диагноз обнаружения амилоида требует проведения биопсии тканей с последующим окрашиванием образцов Конго красным (фибриллы амилоида дают двойное лучепреломление при просмотре в поляризованном свете). Биопсию следует проводить из легкодоступных, безопасных и, вероятно, вовлеченных в патологический процесс тканей. Наиболее часто это подкожная жировая клетчатка передней брюшной стенки (капилляры подкожной клетчатки часто поражаются амилоидом), но могут быть почки, сердце, периферические нервы, слюнные железы, печень, слизистая желудка, кишечника, десны или костный мозг. Если производится биопсия пораженного органа, то частота положительных результатов достигает 90 %, и чем больше инфильтрация амилоидом основного органа-мишени, тем больше возможность его обнаружения в других местах. Иногда отложения амилоида находят случайно, например в тканях карпального канала при выполнении процедуры декомпрессии или в костном мозге при диагностике неспецифических гематологических аномалий. В таких случаях тщательный поиск системного заболевания обязателен. В настоящее время есть возможность определять антитела к наиболее известным белкам амилоидных фибрилл (более чувствительный метод диагностики для АА-, в меньшей степени для AL-амилоида). Для оценки распределения амилоида в организме в последние годы используют метод сцинтиграфии с меченным сывороточным Р-компонентом амилоида. Р-компонент содержится в небольшом количестве (5–10 %) в амилоиде всех типов. Радиоактивный изотоп, введенный больному амилоидозом, специфически обратимо связывается с амилоидными отложениями и визуализируется количественно на серии сцинтиграмм. Данная методика наиболее информативна для выявления поражения печени, почек, селезенки, приблизительно в 30 % случаев – поражения костного мозга и мало информативна для диагностики амилоидоза сердца, из-за медленного прохождения крови через эндотелий капилляров миокарда. До - полнительное преимущество методики – возможность оценить эффективность лечения . В настоящее время этот тест доступен только в Национальном центре амилоидоза в Лондоне.
II этап: определение наличия амилоида в серце
Поражение сердца амилоидом чаще встречается при первичном амилоидозе, системном сенильном амилоидозе или идиопатическом амилоидозе предсердий, реже – в случае мутации джелсолина. Практически у всех больных поражается миокард, реже эндо- и перикард. В миокарде амилоид откладывается между миофибриллами, сдавливая интрамуральные артерии и артериолы; амилоид может также откладываться в синусовом и атриовентрикулярном узлах, в пучке Гиса, на клапанах сердца. Миокард утолщается, становится ригидным («резиновый» миокард). Вследствие резкого утолщения стенок сердца оно внешне несколько напоминает гипертрофическую  кардиомиопатию. В результате страдают и систолическая, и диастолическая функция, уменьшается сердечный выброс, появляются симптомы СН. По степени выраженности диастолическая дисфункция ЛЖ напоминает таковую при сдавливающем перикардите, а само поражение сердца амилоидозом представляет собой типичный вариант рестриктивной кардиомиопатии. У около 23 % больных недостаточность кровообращения – это первый признак заболевания, затем она быстро прогрессирует, выступая причиной смерти. Клинические признаки поражения сердца: одышка, отеки, аритмии, головокружения, потери сознания, разнообразные боли в области сердца, сердцебиение. В 1/3 случаев больные жалуются на загрудинные боли, но на секции поражение основных стволов венечных артерий находят редко. Синкопальные состояния – это нередкое проявление кардиопатического амилоидоза и следствие неспособности сердца увеличивать сердечный выброс при физической нагрузке из-за рестрикции ЛЖ,  поражения предсердий и/или снижения кровотока по венечным артериям, а также из-за возникающих тахиаритмий или резкой брадикардии, постуральной гипотензии, сопутствующей нейропатии. Синкопальные состояния – это прогностически неблагоприятный признак: абсолютное большинство таких пациентов погибает внезапно в течение 1 года от начала симптомов . Поражение сердца при сенильном амилоидозе клинически часто не проявляется, заболевание (не имея патогномоничных симптомов) протекает под маской самых различных состояний, и чаще всего его принимают за гипертрофическую кардиомиопатию или ИБС. На ЭКГ регистрируют низкий вольтаж (в стандартных отведениях < 0,5 мВ, в грудных отведениях < 1,0 мВ) приблизительно в 46–71 % случаев AL-амилоидоза и часто при семейных формах заболевания. При сенильном амилоидозе вольтаж ЭКГ может оставаться нормальным. Со храненный вольтаж ЭКГ и, в редких случаях, вольтаж, свидетельствующий о наличии гипертрофии миокарда, иногда наблюдают у больных с выраженными отложениями амилоида. Это может быть связано с уже существующей гипертрофией ЛЖ и соответствующими изменениями ЭКГ, возникшими вследствие предшествующей АГ. «Псевдоинфарктная» кривая чаще встречается у больных с AL-ами лоидозом: патологический зубец Q обычно регистрируют в грудных отвениях ЭКГ (V1–V3), но иногда – в нижних отведениях (II, III и AVF). Формирование зубцов Q связывают с наличием фиброза и разобщением проводящих волокон миокарда отложениями амилоида. Удивительно, но ритм чаще синусовый; фибрилляция предсердий и поражение проводящей системы возникают по мере прогрессирования заболевания. Это может объясняться тем, что при обширном поражении предсердий в них остается недостаточно миокарда для поддержания фибрилляции предсердий. В тяжелых случаях, даже при синусовом ритме, в предсердиях могут формироваться тромбы из-за электромеханической диссоциации предсердий. Возникновение фибрилляции предсердий может привести к быстрому ухудшению клинического течения заболевания и повышению риска тромбоэмболических осложнений. Описаны также желудочковые нарушения ритма, удлинение интервала QT, нарушения проводимости . Недавно для определения прогноза заболевания стали использовать биомаркеры – N-терминальный натрийуретический пептид проB-типа (NT-proBNP) и тропонины. Как и в случае с оценкой NT-proBNP при СН, лучше всего применять этот биомаркер для исключения заболевания.
При проведении двухмерной эхокардиографии определяется утолщение стенок ЛЖ (часто и правого желудочка), что связано с инфильтрацией миокарда амилоидом, а не гипертрофией миоцитов, клапанов, папиллярных мышц, межпредсердной перегородки. Полости ЛЖ расширены редко, предсердия большие и неподвижные («глаза совы»). Умеренная дисфункция клапанов встречается довольно часто, тяжелая – редко. Тромбы могут быть в любой камере сердца, но в большинстве случаев их выявляют в предсердиях. Часто диагностируют небольшой выпот в полость перикарда. Весьма характерны свойственные рестриктивному типу диастолической дисфункции увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Е), которая значительно преобладает над таковой в период систолы предсердий (Е/А > 1,5) и укорочение периода замедления скорости раннего наполнения. С помощью пульсового тканевого допплера по длинной оси обнаруживают желудочковую дисфункцию на ранних стадиях болезни, пока еще отсутствуют изменения фракции выброса (ФВ) [23]. Проведение исследования в динамике позволяет диагностировать ухудшение диастолической функции по мере прогрессирования заболевания. Изменения, выявленные по результатам эхокардиографии, неспецифичны и не дают возможности установить диагноз и дифференцировать тип амилоидоза. Сочетание эхокардиографических особенностей и клинических признаков с, как правило, низким вольтажом ЭКГ позволяет с высокой вероятностью заподозрить амилоидоз среди других заболеваний. По результатам исследований J.E. Rahman, при низком вольтаже зубцов QRS на ЭКГ и толщине межжелудочковой перегородки более 1,98 см по данным эхокардиографии, диагноз «амилоидоз сердца» может быть поставлен с чувствительностью 72 % и специфичностью 91 %.
В настоящее время установлена роль магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике амилоидоза сердца. При МРТ сердца регистрируют субэндокардиальное накопление гадолиния, которое имеет высокую чувствительность и специфичность, особенно для AL-амилоидоза, но при этом не является предиктором выживаемости больных.
Биопсию миокарда выполняют в случаях, когда есть подозрения на амилоидоз по данным неинвазивных тестов, но при проведении биопсии других тканей отложения амилоида не выявлены. Однако рутинное проведение эндомиокардиальной биопсии не рекомендуют в большинстве случаев амилоидоза, подтвержденного результатами биопсии других тканей, так как выявление утолщения стенок ЛЖ при эхокардиографии делает вовлечение сердца весьма вероятным, а нормальная толщина стенки с нормальной ФВ является прогностически хорошим признаком даже если небольшое количество амилоида будет выявлено при биопсии .
В настоящее время ВОЗ разработана классификация амилоидоза сердца, основанная на степени вовлечения сердца в патологический процесс:
І стадия: нет симптомов или признаков амилоидоза при биопсии или неинвазивном обследовании;
ІІ стадия: бессимптомное вовлечение сердца, подтвержденное с помощью биопсии или неинвазивного тестирования (например, толщина стенки ЛЖ > 1,2 см при отсутствии предшествующей АГ или порока сердца или низкий вольтаж ЭКГ без видимой причины);
ІІІ стадия: компенсированное симптомное поражение сердца; ІV стадия: декомпенсированная кардиомиопатия.
III этап: определение точного типа амилоида в сердце
Выявление белка-предшественника определяет тип амилоида. Присутствие свободных κ и λ легких цепей в сыворотке крови или моче в сочетании с дискразией плазматических клеток указывает на наличие AL-амилоида, но может также наблюдаться при моноклональной гаммопатии и миеломе. Если патологическое соотношение свободных легких цепей отсутствует, следующим этапом должно быть проведение биопсии с иммуногистохимическим подтверждением наличия производных транстиретина. Анализ ДНК (проводится в Национальном центре амилоидоза в Лондоне) главным образом используют, чтобы различать более диагностически редкие наследственные формы AL-амилоидоза. Если мутации транстиретина не выявлены, а присутствует немутантный транстиретин, диагностируют сенильный системный амилоидоз. Наконец, определение аминокислотной последовательности белка амилоидных волокон – это метод, посредством которого могут быть идентифицированы гены, связанные с наследственным амилоидозом.
Важные моменты в диагностике амилоидоза сердца:
– амилоидоз следует заподозрить при наличии системных проявлений заболевания;
– следует обратить внимание на классические признаки («глаза панды», макроглоссия и кожные проявления), но они часто отсутствуют;
– пациенты должны быть идентифицированы как можно раньше, чтобы была возможность использовать все варианты лечения;
– тип амилоида должен быть правильно определен;
– необходимо проанализировать семейный анамнез;
– ЭКГ и эхокардиография являются неотъемлемой частью первичного диагноза, учитывая сочетание низкого вольтажа и гипертрофии миокарда;
– гистологический диагноз необходим;
– желательно получить экспертное мнение специалиста, занимающегося проблемой амилоидоза. Заболевания, с которыми следует дифференцировать амилоидоз сердца:
– болезнь Фабри;
– микседематозная кардиомиопатия;
– гипертофическая кардиомиопатия
– гипертензивное сердце;
– гемохроматоз;
– идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия;
– стеноз аорты или обструкция выносящего тракта ЛЖ;
– гликогенозы;
– саркоидоз;
– злокачественные инфильтративные заболевания.
Тактика ведения больных с амилоидозом
Лечение амилоидоза должно быть направлено на уменьшение синтеза предшественников, из которых строится белок амилоида. Если при AL-амилоидозе сохраняется пролиферация клона плазматических клеток, вырабатывающих амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов, прогрессирование болезни продолжается. Цель терапии заключается в ликвидации ответственного клона плазматических клеток с помощью внутривенного введения высоких доз цитостатика мелфалана  с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток, однако следует помнить о высокой смертности при использовании данного метода лечения . Предикторами неблагоприятного исхода являются наличие СН, синкопальных состояний, нарушений ритма, почечной недостаточности и вовлечение в патологический процесс двух и больше висцеральных органов. В этих случаях трансплантация стволовых клеток не показана. Что касается трансплантации сердца, точки зрения по этому вопросу противоположные: с одной стороны, эффективность метода при AL-ами лоидозе низкая ввиду развития амилоидных отложений в трансплантате, с другой стороны, есть данные о положительном эффекте лечения и улучшении прогноза после трансплантации сердца в сочетании с трансплантацией стволовых клеток и химиотерапией высокими дозами мелфалана и дексаметазона.
Для лечения семейного амилоидоза, вы званного мутациями транстиретина, фибриногена или аполипопротеина, применяют трансплантацию печени, чтобы удалить источник мутантного белка. При необходимости производится трансплантация пораженного органа, включая сердце и почки
Симптоматически назначают лекарственные средства для лечения СН. Мочегонные препараты составляют основу лечения. Нарушение диастолической функции по рестриктивному типу и поражение вегетативной нервной системы могут приводить к выраженной брадикардии и ортостатической гипотензии, что ограничивает применение β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Постоянную кардиостимуляцию используют при нарушениях проводимости. Применение α-агонистов (мидодрин) и ношение эластических чулок могут уменьшить проявления постуральной гипотензии, связанной с автономной нейропатией. Дигоксин применяют в редких случаях, только у больных с фибрилляцией предсердий для контроля частоты сокращений сердца (ЧСС), так как описана его способность связываться с амилоидом, что сопровождается повышенной чувствительностью к препарату с быс трым развитием токсического эффекта . При наличии аритмий при AL-амилоидозе показана терапия антикоагулянтами из-за высокой вероятности развития тромбоэмболических осложнений в связи с частым образованием тромбов в левом предсердии или в ушке левого предсердия.